Działania niepożądane leku Imuran (azatiopryna)

Imuran (azatiopryna) jest lekiem immunosupresyjnym, którego stosowanie może wiązać się z wystąpieniem szeregu działań niepożądanych. Profil bezpieczeństwa azatiopryny wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarzy ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu powikłań. Warto zaznaczyć, że częstość występowania działań niepożądanych może różnić się w zależności od wskazania klinicznego, w którym lek jest stosowany.¹

Najważniejsze działania niepożądane

Do najistotniejszych działań niepożądanych azatiopryny należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (manifestujące się jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość), zakażenia (wirusowe, grzybicze i bakteryjne), zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, reakcje nadwrażliwości oraz ciężkie reakcje skórne takie jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.²

Działania hematologiczne

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zależne od dawki i zazwyczaj ma charakter przemijający. Najczęściej objawia się leukopenią, ale może również manifestować się jako niedokrwistość i małopłytkowość, a w rzadkich przypadkach jako agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna. Szczególnie narażeni są pacjenci z predyspozycjami do toksycznego uszkodzenia szpiku, w tym osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, oraz pacjenci, którym nie zmniejszono dawki azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu.³

Podczas terapii azatiopryną obserwowano również odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Mogą pojawić się również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, jednak ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko.⁴

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Pacjenci otrzymujący azatioprynę, szczególnie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, wykazują zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia. Możliwa jest również reaktywacja zakażeń, np. wirusem VZV czy wirusem zapalenia wątroby typu B.⁵

Bardzo rzadko raportowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.⁶

Nowotwory

Rzadko zgłaszano przypadki nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych, nowotworów skóry (czerniaki i nowotwory nieczerniakowe), mięsaków (Kaposiego i non-Kaposi), raka szyjki macicy in situ, ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji. Niektóre przypadki były związane z aberracjami chromosomalnymi.⁷

Z nieznaną częstością raportowano przypadki hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy.⁸

Reakcje nadwrażliwości

Odnotowano przypadki różnych zespołów klinicznych, które mogą być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości na azatioprynę. Objawy kliniczne takich reakcji mogą obejmować: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci.⁹

W większości przypadków, natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia podtrzymującego krążenie powoduje ustąpienie objawów. Opisywano jednak bardzo rzadkie przypadki zakończone zgonem, szczególnie u pacjentów z innymi współistniejącymi ciężkimi chorobami.¹⁰

Zaburzenia żołądka i jelit

U niektórych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach, należy jednak pamiętać, że może to zmniejszać wchłanianie leku, co może wpływać na skuteczność terapeutyczną.¹¹

U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań nie jest w pełni wyjaśniona, przyczyną mogą być duże dawki kortykosteroidów.¹²

U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. W trakcie leczenia takich pacjentów należy rozważyć możliwość zaostrzenia objawów spowodowanego przez sam lek.¹³

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit.¹⁴

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W nielicznych przypadkach, stosowaniu azatiopryny towarzyszył zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle ustępowały po odstawieniu leku. Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości.¹⁵

W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby. Zmiany histologiczne mogą obejmować poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie leku powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby.¹⁶

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustępowało ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia.¹⁷

Z nieznaną częstością raportowano przypadki nadwrażliwości na światło oraz ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej (zespół Sweet’a).¹⁸

Dzieci i młodzież

Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.¹⁹

Tabela działań niepożądanych leku Imuran

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁰

Znaczenie monitorowania hematologicznego

Ze względu na istotne ryzyko mielosupresji, pacjenci leczeni azatiopryną powinni być regularnie monitorowani pod kątem parametrów hematologicznych. Szczególnie istotne jest to u pacjentów z predyspozycjami do toksycznego uszkodzenia szpiku, w tym u osób z niedoborem TPMT lub otrzymujących lek w skojarzeniu z allopurynolem.²¹

Ocena korzyści i ryzyka

W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości na azatioprynę, należy zawsze szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania leku. W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia podtrzymującego powoduje ustąpienie objawów.²²