Właściwości farmakokinetyczne
Azatiopryna

Właściwości farmakokinetyczne azatiopryny

Azatiopryna jest pro-lekiem, który po podaniu ulega szeregowi przemian metabolicznych, co determinuje jej działanie farmakologiczne oraz profil farmakokinetyczny. In vivo jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnych imidazolowych, które wykazują pewien efekt immunosupresyjny. Głównym metabolitem jest 6-merkaptopuryna (6-MP), która następnie podlega enzymatycznej transformacji do 6-tioguaniny, najistotniejszego wewnątrzkomórkowego związku odpowiedzialnego za efekt kliniczny leku.¹

Szybkość przemian azatiopryny jest uzależniona od osobniczych różnic w aktywności enzymów, które uczestniczą w jej metabolizmie, co może istotnie wpływać na skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym azatiopryna wykazuje dobrą biodostępność. Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań wpływu pokarmu na farmakokinetykę azatiopryny, dostępne są dane dotyczące jej głównego metabolitu – 6-merkaptopuryny. Średnia względna biodostępność 6-MP była około 26% niższa po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu do podania na czczo.³

Należy zaznaczyć, że 6-MP jest niestabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej, co prowadzi do 30% rozkładu w ciągu 30 minut. Z tego powodu zaleca się, aby lek Imuran przyjmować albo konsekwentnie z posiłkiem, albo na pusty żołądek, a dawek nie należy przyjmować z mlekiem ani produktami mlecznymi.⁴

Dystrybucja i metabolizm

Po doustnym podaniu azatiopryny znakowanej izotopem 35S, maksymalne stężenie radioaktywności w osoczu obserwuje się po 1-2 godzinach. Wartość ta zmniejsza się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin. Należy zaznaczyć, że nie jest to bezpośrednie oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i jej metabolitów znakowanych 35S z osocza.⁵

W wyniku szybkiego i nasilonego metabolizmu azatiopryny, tylko niewielka część radioaktywności mierzonej w osoczu pochodzi z niezmienionego leku. Badania, w których określano stężenia azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu po dożylnym podaniu azatiopryny, wykazały, że średni okres półtrwania azatiopryny w osoczu wynosi 6-28 minut, natomiast średni okres półtrwania 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut.⁶

Metabolizm azatiopryny odbywa się głównie poprzez jej rozszczepienie w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5, co prowadzi do wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo)imidazolu. Niewielka część leku może ulec rozszczepieniu między atomem siarki a pierścieniem purynowym.⁷

Rola S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) w metabolizmie

Kluczowym enzymem w metabolizmie azatiopryny jest S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT). Aktywność tego enzymu wykazuje odwrotną proporcjonalność do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny (pochodnej 6-MP), co ma bezpośredni wpływ na zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów. U pacjentów z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo wysokie stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny.⁸

Badania genotypu mogą określić wzór alleli TPMT u pacjenta. Obecnie znane są trzy główne allele związane ze zmniejszoną aktywnością enzymu: TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C, które występują u około 95% osób z obniżoną aktywnością TPMT. W populacji ogólnej około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, co skutkuje niewielką lub niewykrywalną aktywnością enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel (niedobór heterozygotyczny), powodujący małą lub umiarkowaną aktywność TPMT, a 90% osób posiada dwa funkcjonalne allele i wykazuje prawidłową aktywność enzymu. Dodatkowo istnieje grupa około 2% osób z bardzo wysoką aktywnością TPMT.⁹

Testy fenotypowe pozwalają określić poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, co stanowi istotne źródło informacji w kontekście indywidualizacji terapii azatiopryną.¹⁰

Eliminacja

Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. Innym metabolitem wykrywanym w moczu, choć w niewielkich ilościach, jest 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol. Jedynie niewielka część podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci pediatryczni z nadwagą

W amerykańskim badaniu klinicznym obejmującym 18 dzieci w wieku 3-14 lat, podzielonych na dwie grupy w zależności od stosunku masy ciała do wzrostu (powyżej lub poniżej 75. percentyla), wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczano na podstawie powierzchni ciała. Średnia wartość AUC (0-∞) 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Wyniki te wskazują, że dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania, a odpowiedź na leczenie powinna być ściśle monitorowana.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania z azatiopryną nie wykazały istotnych różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu do pacjentów po przeszczepie nerki. Jednakże, ze względu na ograniczoną wiedzę dotyczącą aktywnych metabolitów azatiopryny w zaburzeniach czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u tej grupy pacjentów.¹³

Warto zaznaczyć, że azatiopryna i jej metabolity są usuwane podczas hemodializy. Ośmiogodzinna sesja dializacyjna usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badanie z zastosowaniem azatiopryny w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) oraz z zaburzeniem czynności wątroby i marskością. Wykazano, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była:

• 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (bez marskości)
• 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością

w porównaniu do pacjentów bez choroby wątroby.¹⁵

Ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji na aktywne metabolity, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie stosowanych dawek azatiopryny.¹⁶