Działania niepożądane
Azatiopryna

Działania niepożądane azatiopryny – wprowadzenie

Azatiopryna jest lekiem immunosupresyjnym szeroko stosowanym w przeszczepianiu narządów, chorobach autoimmunologicznych i zapalnych chorobach jelit. Ze względu na mechanizm działania oraz wpływ na układ immunologiczny, terapia azatiopryną wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które mogą mieć różne nasilenie i występować z różną częstotliwością, zależnie od wskazania i dawkowania. Znajomość profilu bezpieczeństwa azatiopryny jest kluczowa dla właściwego monitorowania pacjentów leczonych tym lekiem.¹

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Najważniejsze działania niepożądane azatiopryny obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co manifestuje się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. Mielosupresja jest zależna od dawki i zwykle ma charakter przemijający.² Pacjenci z wrodzonym niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT) są szczególnie narażeni na zwiększoną mielosupresję.³

Podczas stosowania azatiopryny obserwuje się również odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Mogą również wystąpić megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, choć ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko.⁴

Czynniki zwiększające ryzyko mielosupresji

Działanie mielosupresyjne występuje szczególnie u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak:⁵

• Osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT)
• Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek
• Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby
• Pacjenci, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu

⁶

Zwiększona podatność na zakażenia

U pacjentów otrzymujących azatioprynę wykazano zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze. Problem ten jest szczególnie istotny u pacjentów po przeszczepieniu narządów, którzy otrzymują skojarzoną terapię immunosupresyjną.^{7 8}

Obserwowano ciężkie i atypowe zakażenia, a także reaktywację zakażeń takimi patogenami jak wirus VZV czy wirus zapalenia wątroby typu B. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki PML (postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii) związanej z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.⁹

Ryzyko rozwoju nowotworów

U pacjentów długotrwale leczonych azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych. Dotyczy to głównie osób po przeszczepieniu narządów, które otrzymują skojarzoną terapię immunosupresyjną.¹⁰

Zgłaszano występowanie:^{11 12}

• Zaburzeń limfoproliferacyjnych
• Nowotworów skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe)
• Mięsaków (Kaposiego i innych)
• Raka szyjki macicy in situ
• Ostrej białaczki szpikowej
• Zespołów mielodysplastycznych
• Hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego (częstość nieznana)

¹³

Zgłaszano rzadkie przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji, niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi.¹⁴

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Uszkodzenie wątroby jest jednym z poważnych powikłań terapii azatiopryną. Często obserwuje się zastój żółci i zaburzenia czynności wątroby, które zwykle przemijają po odstawieniu leku.¹⁵

W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki zagrażającego życiu uszkodzenia wątroby. Zmiany histologiczne obejmowały:^{16 17}

• Poszerzenie zatok naczyniowych
• Plamicę wątrobową/liczne jamki z krwią
• Zarastanie naczyń wątrobowych/chorobę zarostową żył wątrobowych
• Regeneracyjny przerost guzkowy wątroby

^{18 19}

W niektórych przypadkach odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby.^{20 21}

Reakcje nadwrażliwości

Podczas terapii azatiopryną mogą wystąpić różnorodne reakcje nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują:^{22 23}

• Ogólne złe samopoczucie
• Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego
• Nudności, wymioty, biegunkę
• Gorączkę, dreszcze
• Wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty
• Zapalenie naczyń
• Bóle mięśni i stawów
• Niedociśnienie tętnicze
• Zaburzenie czynności nerek
• Zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci
• Świąd skóry

^{24 25}

W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny lub zmniejszenie dawki do połowy powoduje ustąpienie objawów.^{26 27} W razie wystąpienia nadwrażliwości na azatioprynę należy zawsze rozważyć odstawienie leku.²⁸

Bardzo rzadko opisywano przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.²⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Podczas terapii azatiopryną często obserwuje się objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym:^{30 31}

• Nudności – często, zwłaszcza po większych dawkach
• Wymioty
• Jadłowstręt
• Biegunkę – niezbyt często

³²

Po pierwszym podaniu leku u części pacjentów mogą wystąpić nudności, można temu zapobiec podając Azathioprine VIS lub Imuran po posiłkach. Jednakże należy pamiętać, że podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym.^{33 34}

U pacjentów po przeszczepieniu narządów, leczonych immunosupresyjnie, bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenia okrężnicy, zapalenia uchyłków i perforacji jelita.^{35 36} Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; przyczyną mogą być duże dawki kortykosteroidów stosowane w terapii skojarzonej.³⁷

U pacjentów leczonych azatiopryną z powodu wrzodziejącego zapalenia jelit, niezbyt często odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu leku. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy.^{38 39}

Bardzo rzadko notowano zapalenie trzustki, szczególnie po przeszczepieniu nerek oraz u chorych na wrzodziejące zapalenie jelita.^{40 41}

Inne działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe

Podczas terapii azatiopryną obserwowano:⁴²

• Częste spadki ciśnienia krwi
• Zaburzenia rytmu serca
• Bardzo rzadko zapalenie naczyń

⁴³

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko opisywano przypadki odwracalnego śródmiąższowego zapalenia płuc o charakterze polekowym.^{44 45}

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi lekami immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia z zastosowaniem mniejszej dawki leku.^{46 47}

Z nieznaną częstością zgłaszano przypadki ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej (zespół Sweeta) oraz nadwrażliwości na światło.^{48 49}

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Z nieznaną częstotliwością zgłaszano przypadki pelagry u pacjentów leczonych azatiopryną.⁵⁰

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych azatiopryny

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii azatiopryną, należy postępować zgodnie z następującymi wytycznymi:^{51 52}

• W przypadku objawów nadwrażliwości: natychmiastowe odstawienie azatiopryny lub zmniejszenie dawki do połowy zazwyczaj powoduje ustąpienie objawów
• W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości: odstawienie leku i wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie
• W przypadku mielosupresji: redukcja dawki lub czasowe przerwanie leczenia, z dodatkowym monitorowaniem parametrów morfologii krwi
• W przypadku zaburzeń czynności wątroby: odstawienie leku zwykle prowadzi do ustąpienia objawów
• U pacjentów z nudnościami po pierwszym podaniu leku: podawanie leku po posiłkach może zmniejszyć te objawy, należy jednak pamiętać o możliwym zmniejszeniu wchłaniania leku

^{53 54}

Monitorowanie bezpieczeństwa terapii

Ze względu na możliwość wystąpienia różnorodnych działań niepożądanych, pacjenci leczeni azatiopryną powinni podlegać regularnej kontroli, obejmującej:⁵⁵

• Regularne badania morfologii krwi w celu wykrycia mielosupresji
• Okresową ocenę funkcji wątroby
• Monitorowanie pod kątem objawów zakażeń
• Regularne badania przesiewowe w kierunku nowotworów u pacjentów długotrwale leczonych
• Ocenę pod kątem objawów nadwrażliwości

⁵⁶

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.^{57 58}