Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna, składnik aktywny produktu leczniczego Calipra, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej do inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Substancja ta charakteryzuje się selektywnym działaniem kompetycyjnym wobec enzymu reduktazy HMG-CoA, który stanowi kluczowy element ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu w organizmie.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania atorwastatyny polega na hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są uwalniane do osocza i transportują lipidy do tkanek obwodowych. W trakcie krążenia VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm zachodzi głównie przy udziale receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Atorwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na gospodarkę lipidową organizmu:

• Hamuje reduktazę HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie
• Zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych
• Nasila wychwyt i katabolizm cząsteczek LDL
• Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz liczbę cząsteczek LDL
• Prowadzi do utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL
• Wywołuje korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL

Wszystkie powyższe mechanizmy przyczyniają się do zmniejszenia stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu.³

Skuteczność w różnych typach hiperlipidemii

Badania kliniczne wykazały znaczącą skuteczność atorwastatyny w zmniejszaniu parametrów lipidowych u pacjentów z różnymi typami zaburzeń gospodarki lipidowej. W badaniach oceniających zależność odpowiedzi od dawki stwierdzono, że atorwastatyna skutecznie redukuje stężenie:

• Cholesterolu całkowitego (TC) o 30-46%
• Cholesterolu LDL (LDL-C) o 41-61%
• Apolipoproteiny B o 34-50%
• Triglicerydów o 14-33%

Jednocześnie lek powoduje różnie nasilone zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1. Powyższe efekty obserwowano u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, innymi postaciami hipercholesterolemii niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u osób z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Szczególnie istotne jest, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B związane jest z redukcją ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁵

Efekty kliniczne w różnych grupach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Atorwastatyna wykazuje skuteczność w obniżaniu stężenia LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na inne leki hipolipemizujące. Potwierdziło to wieloośrodkowe, 8-tygodniowe badanie otwarte z możliwością przedłużenia o zmienny czas trwania, w którym uczestniczyło 335 pacjentów, w tym 89 z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej grupie 89 pacjentów średnia procentowa redukcja stężenia LDL-C wyniosła 20%. W badaniu stosowano dawki atorwastatyny nieprzekraczające 80 mg/dobę.⁶

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardową terapią prawastatyną w dawce 40 mg na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii wieńcowej. Było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie kontrolowane z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 502 pacjentów z chorobą wieńcową. IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. W grupie pacjentów leczonych atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy, co świadczy o skuteczności leku w hamowaniu postępu zmian miażdżycowych.⁷

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Efektywność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniano w badaniu MIRACL, które obejmowało 3086 pacjentów (atorwastatynę w dawce 80 mg przyjmowało 1538 pacjentów, placebo – 1548 pacjentów). Pacjenci włączeni do badania mieli rozpoznany zawał mięśnia sercowego bez fali Q lub niestabilną dławicę piersiową. Terapię rozpoczynano w ostrej fazie hospitalizacji i kontynuowano przez 16 tygodni.

Zastosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę skutkowało wydłużeniem czasu do wystąpienia złożonego głównego punktu końcowego, który obejmował:

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone pomyślną resuscytacją
• Dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Wykazano istotne statystycznie obniżenie ryzyka o 16% (p=0,048) w grupie otrzymującej atorwastatynę w porównaniu z placebo.⁸

Zapobieganie chorobom układu krążenia

Wpływ atorwastatyny na chorobę wieńcową zakończoną i niezakończoną zgonem badano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Do badania włączono pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 40-79 lat, bez przebytego zawału mięśnia sercowego, nieotrzymujących leczenia z powodu dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego nieprzekraczającym 6,5 mmol/L (251 mg/dL).⁹

Kryteria włączenia do badania wymagały występowania co najmniej 3 spośród poniższych czynników ryzyka chorób układu krążenia:

• Płeć męska
• Wiek ≥ 55 lat
• Palenie tytoniu
• Cukrzyca
• Choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia
• Stosunek TC do HDL-C powyżej 6
• Choroba naczyń obwodowych
• Przerost lewej komory serca
• Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy
• Swoiste zmiany w EKG
• Białkomocz/albuminuria

Należy zaznaczyć, że nie wszyscy włączeni do badania pacjenci charakteryzowali się wysokim ryzykiem wystąpienia pierwszorazowego incydentu sercowo-naczyniowego.¹⁰

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Atorwastatyna obecna w produkcie leczniczym Calipra jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, wykazującym wielokierunkowe działanie na gospodarkę lipidową. Poprzez hamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie oraz zwiększanie ekspresji receptorów LDL, lek skutecznie obniża stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B i triglicerydów, jednocześnie podwyższając stężenie HDL-C. Korzyści kliniczne ze stosowania atorwastatyny obejmują nie tylko poprawę parametrów lipidowych, ale także korzystny wpływ na progresję miażdżycy, redukcję incydentów wieńcowych oraz zapobieganie chorobom układu krążenia zarówno u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i w innych postaciach hipercholesterolemii oraz ostrych zespołach wieńcowych.¹¹