Właściwości farmakokinetyczne
Calipra 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Poniższy opis przedstawia szczegółowo procesy farmakokinetyczne zachodzące po podaniu atorwastatyny, substancji czynnej produktu leczniczego Calipra, który jest stosowany w leczeniu hipercholesterolemii. Atorwastatyna należy do grupy statyn, inhibitorów enzymu reduktazy HMG-CoA, kluczowego w syntezie cholesterolu.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie 1-2 godzin. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki.²

Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 12%, natomiast dostępność układowa aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA jest wyższa i wynosi około 30%. Ta różnica wynika z procesów, którym podlega lek przed dotarciem do krążenia ogólnego – klirensu przedukładowego zachodzącego w śluzówce przewodu pokarmowego i/lub efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu atorwastatyna jest dystrybuowana w organizmie, a średnia objętość dystrybucji wynosi około 381 litrów. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – co najmniej 98% dawki wiąże się z tymi białkami.⁴ Tak wysokie wiązanie z białkami ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku oraz może wpływać na interakcje z innymi substancjami leczniczymi.

Metabolizm

Metabolizm atorwastatyny zachodzi głównie przy udziale izoenzymu cytochromu P450 3A4, prowadząc do powstania pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Powstałe metabolity są następnie dalej przekształcane w procesie glukuronidacji.⁵

Istotne jest, że metabolity atorwastatyny, zwłaszcza orto- i parahydroksypochodne, zachowują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. W badaniach in vitro wykazano, że siła hamowania reduktazy HMG-CoA przez te metabolity jest taka sama jak w przypadku atorwastatyny. Co więcej, czynne metabolity odpowiadają za około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA stwierdzanej we krwi.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie poprzez wydzielanie do żółci, po uprzedniej metabolizacji w wątrobie i/lub poza tym narządem. Lek nie podlega w znaczącym stopniu krążeniu jelitowo-wątrobowemu.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Jednak ze względu na obecność czynnych metabolitów, rzeczywisty okres półtrwania działania hamującego wobec reduktazy HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin.⁸

Atorwastatyna jest substratem dla różnych białek transportowych, co ma istotny wpływ na jej farmakokinetykę. Jest ona substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Podobnie jej metabolity są substratami OATP1B1. Dodatkowo atorwastatyna została zidentyfikowana jako substrat pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe leku oraz wpływać na jego klirens żółciowy.⁹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u młodych dorosłych. Pomimo tych różnic w farmakokinetyce, wpływ leku na stężenie lipidów w obu grupach wiekowych jest porównywalny.¹⁰ Taka sytuacja nie wymaga więc rutynowej modyfikacji dawkowania leku wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana w populacji pediatrycznej w 8-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie objęło dwie grupy pacjentów:

• dzieci w I stopniu dojrzałości płciowej wg skali Tannera (N = 15)
• młodzież w co najmniej II stopniu dojrzałości płciowej wg skali Tannera (N = 24)

W badaniu stosowano atorwastatynę w dawkach 5 mg lub 10 mg w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, bądź 10 mg lub 20 mg w postaci tabletek powlekanych.¹¹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że jedyną znamienną współzmienną determinującą farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży był zbliżony do klirensu stwierdzanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic masy ciała poprzez zastosowanie skalowania allometrycznego.¹²

Podczas całego badania, w całym zakresie narażenia na atorwastatynę i jej aktywny metabolit o-hydroksyatorwastatynę, obserwowano utrzymujące się zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego.¹³

Różnice związane z płcią

Stwierdzono różnice w stężeniach atorwastatyny i jej czynnych metabolitów między kobietami a mężczyznami. U kobiet wartość C_max jest około 20% wyższa, a wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest około 10% niższa niż u mężczyzn.¹⁴ Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie prowadzą do różnic w efekcie hipolipemizującym między obiema płciami.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na skuteczność leku w obniżaniu stężenia lipidów.¹⁶ Wynika to z faktu, że atorwastatyna jest eliminowana głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym, a nie przez nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby klasyfikowaną jako klasa B w skali Child-Pugh, stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone:

• około 16-krotnie w przypadku wartości C_max
• około 11-krotnie w przypadku wartości AUC

¹⁷

Polimorfizm genetyczny

Wychwyt atorwastatyny, podobnie jak innych statyn, przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Polimorfizm tego genu może prowadzić do zmienionej farmakokinetyki leku u poszczególnych pacjentów.¹⁸

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy. Szczególnie istotny jest wariant genotypowy SLOCO1B1 c.521CC, który wiąże się z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z osobami posiadającymi wariant c.521TT.¹⁹

U pacjentów z tym wariantem genetycznym może występować upośledzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny, jednak pełne konsekwencje kliniczne tego zjawiska, szczególnie w odniesieniu do skuteczności terapeutycznej, nie zostały jeszcze w pełni określone.²⁰