Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Calipra

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa atorwastatyny (substancji czynnej zawartej w leku Calipra) obejmowały szereg testów oceniających jej potencjał mutagenny, klastogenny, karcinogenny oraz wpływ na rozrodczość i rozwój. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

W kompleksowej ocenie potencjału genotoksycznego przeprowadzono cztery różne badania w warunkach in vitro oraz jedno badanie in vivo. W żadnym z tych testów nie wykazano, aby atorwastatyna posiadała potencjał mutagenny (zdolność do wywołania mutacji genetycznych) lub klastogenny (zdolność do powodowania uszkodzeń strukturalnych chromosomów). Wyniki te wskazują na brak bezpośredniego ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego.²

Potencjał karcinogenny

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego atorwastatyny wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt:³

• Szczury – nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u tego gatunku.⁴
• Myszy – przy wysokich dawkach atorwastatyny prowadzących do ekspozycji przekraczającej od 6 do 11 razy AUC0-24h (pole pod krzywą stężenie-czas w ciągu 24 godzin) osiągane u ludzi przy najwyższych zalecanych dawkach, stwierdzono występowanie:⁵
  • Gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców
  • Raka wątrobowokomórkowego u samic

Należy podkreślić, że te efekty karcinogenne wystąpiły jedynie przy ekspozycji wielokrotnie wyższej niż maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje wystarczający margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych.⁶

Wpływ na płodność i rozwój zarodka/płodu

Badania przedkliniczne dotyczące wpływu atorwastatyny na procesy rozrodcze wykazały, że:⁷

• Istnieją dowody naukowe z badań doświadczalnych na zwierzętach wskazujące, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (grupa leków, do której należy atorwastatyna) mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu.⁸
• U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wykazywała wpływu na płodność.⁹
• Nie stwierdzono działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) u badanych gatunków zwierząt.¹⁰
• Przy dawkach toksycznych dla samic szczurów i królików (dawkach wywołujących objawy toksyczne u ciężarnych samic) obserwowano działania toksyczne w stosunku do płodów.¹¹

Wpływ na rozwój i przeżywalność potomstwa

Badania na szczurach poddanych działaniu wysokich dawek atorwastatyny wykazały:¹²

• Opóźnione dojrzewanie potomstwa – przy ekspozycji samic szczura na wysokie dawki atorwastatyny obserwowano opóźnienie w rozwoju młodych osobników.¹³
• Zmniejszona przeżywalność pourodzeniowa – wysokie dawki leku podawane samicom szczura wiązały się ze zmniejszoną przeżywalnością potomstwa po urodzeniu.¹⁴

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach wykazały, że atorwastatyna może przenikać przez barierę łożyskową oraz do mleka:¹⁵

• Wykazano dowody na przechodzenie atorwastatyny przez łożysko u szczurów.¹⁶
• U szczurów stężenie atorwastatyny w osoczu jest podobne do stężenia wykrywanego w mleku.¹⁷
• Nie przeprowadzono badań określających, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.¹⁸

Powyższe dane przedkliniczne mają istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny, szczególnie w kontekście potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Wyniki wskazują na konieczność starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka w tych szczególnych grupach pacjentów.¹⁹