oporność wielolekowa

Oporność wielolekowa (ang. multidrug resistance, MDR) to zjawisko, w którym mikroorganizmy chorobotwórcze, w tym bakterie, wirusy, grzyby czy komórki nowotworowe, wykazują niewrażliwość na działanie kilku różnych leków jednocześnie. Jest to poważny problem współczesnej medycyny, który utrudnia skuteczną terapię wielu schorzeń.

W przypadku bakterii, oporność wielolekowa może wynikać z różnych mechanizmów molekularnych, takich jak modyfikacja miejsca docelowego działania leku, enzymatyczna inaktywacja substancji aktywnej, zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej lub aktywne usuwanie antybiotyku z komórki (efflux). Szczególnie niebezpieczne są szczepy bakterii określane jako XDR (extensively drug resistant) oraz PDR (pandrug resistant), które są oporne na prawie wszystkie lub wszystkie dostępne antybiotyki.

W onkologii oporność wielolekowa jest jedną z głównych przyczyn niepowodzenia chemioterapii. Komórki nowotworowe mogą nabywać zdolność do usuwania leków cytotoksycznych poza komórkę poprzez nadekspresję białek transportowych, takich jak glikoproteina P (P-gp), kodowana przez gen MDR1. Inne mechanizmy oporności nowotworów obejmują zwiększoną aktywność systemów naprawy DNA, zmianę szlaków metabolicznych czy zaburzenia w procesie apoptozy.

Przeciwdziałanie oporności wielolekowej wymaga stosowania różnorodnych strategii, takich jak racjonalna antybiotykoterapia, opracowywanie nowych leków omijających mechanizmy oporności, stosowanie terapii skojarzonych czy inhibitorów mechanizmów oporności. W przypadku zakażeń bakteryjnych kluczowe jest również monitorowanie wzorców oporności i wdrażanie programów kontroli zakażeń szpitalnych.

Powiązane wpisy

Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Dasatinib Krka 50 mg

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL działającym w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM), łączącym się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną formą enzymu. Ponadto hamuje kinazy rodziny SRC oraz inne onkogenne kinazy, takie jak c-KIT, EPH i PDGFβ, co przyczynia się do jego działania przeciwnowotworowego. W badaniach in vitro wykazano skuteczność dazatynibu w liniach komórkowych białaczkowych opornych na imatynib, co jest związane z mechanizmami oporności, takimi jak mutacje w domenie kinazy BCR-ABL, aktywacja alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych (SRC) oraz zwiększona ekspresja genów oporności wielolekowej. W modelach mysich CML dazatynib zapobiega progresji choroby i wydłuża przeżycie, wykazując zdolność przenikania bariery krew-mózg. W badaniach klinicznych fazy I i II potwierdzono skuteczność i trwałość odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej u pacjentów z CML i Ph+ ALL, stosując dawkę początkową 70 mg dwa razy na dobę z możliwością modyfikacji.
agregacja płytek krwi, bariera krew-mózg, c-KIT, chromosom Philadelphia, czas krwawienia, działanie fototoksyczne, działanie immunosupresyjne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, efekt klastogenny, gruczolak prostaty, inhibitor kinazy BCR-ABL, kanał potasowy hERG, kinaza onkogenna, kinaza receptora efryny, kinaza rodziny SRC, linia komórek białaczkowych, mieloblastyczna postać przełomu blastycznego, mutacja domeny kinazy BCR-ABL, narząd limfoidalny, obumieranie płodu, obumieranie zarodka, odstęp QT, oporność na imatynib, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, przewlekła białaczka szpikowa, rak płaskonabłonkowy, receptor PDGFβ, repolaryzacja komór serca, śródmiąższowa mineralizacja nerek, szpik kostny, test Amesa, test mikrojądrowy, toksyczność reprodukcyjna, układ krwiotwórczy, węzeł chłonny, włókno Purkinjego, zapis EKG
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Dasatinib SUN 50 mg

Dasatinib SUN jest inhibitorem kinazy proteinowej z grupy leków przeciwnowotworowych (kod ATC: L01EA02), zawierającym dazatynib jako substancję czynną. Mechanizm działania opiera się na hamowaniu kinazy BCR-ABL oraz kinaz rodziny SRC, a także innych kinaz onkogennych, takich jak c-KIT, receptory efryny (EPH) i PDGFβ. Dazatynib wykazuje wysoką skuteczność w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM) i wiąże się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną formą BCR-ABL, co zwiększa jego efektywność terapeutyczną. Lek jest skuteczny w leczeniu białaczek wrażliwych i opornych na imatynib, przełamując oporność wynikającą z mutacji domeny kinazy, nadekspresji BCR-ABL, aktywacji alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych (SRC, LYN, HCK) oraz oporności wielolekowej. Badania in vivo potwierdziły zdolność dazatynibu do hamowania progresji przewlekłej białaczki szpikowej (CML) i przedłużania przeżycia, w tym zwalczania komórek nowotworowych w ośrodkowym układzie nerwowym.
bariera krew-mózg, c-KIT, chromosom Philadelphia, CML w fazie akceleracji, dazatynib, ekspresja BCR-ABL, faza blastyczna, faza przewlekła CML, inhibitor kinazy proteinowej, kinaza BCR-ABL, kinaza receptora efryny, kinaza rodziny SRC, linia komórek białaczkowych, mutacja domeny kinazy, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność na leczenie, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, Ph+ ALL, przełom blastyczny, przewlekła białaczka szpikowa, receptor PDGFβ, wskaźnik przeżycia
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Daruph 55 mg

Dazatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym mechanizmie działania, wykazującym silne hamowanie kinazy BCR-ABL w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM) oraz kinaz rodziny SRC, c-KIT, receptorów efryny (EPH) i PDGFβ. Lek wiąże się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją BCR-ABL, co umożliwia skuteczne przełamywanie oporności na imatynib, w tym oporności związanej z mutacjami domeny kinazy, nadekspresją BCR-ABL, aktywacją alternatywnych szlaków sygnałowych oraz mechanizmami MDR. W badaniach in vivo dazatynib wykazał zdolność do hamowania progresji przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz aktywność wobec komórek nowotworowych w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje penetrację bariery krew-mózg. Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w badaniach fazy I-III, obejmujących 2712 pacjentów z CML i Ph+ ALL, w tym 23% osób ≥ 65 lat i 5% ≥ 75 lat. Stosowano dawkę początkową 70 mg dwa razy na dobę (odpowiadającą 55 mg w preparacie Daruph) z możliwością modyfikacji dawkowania. Ocena odpowiedzi terapeutycznej obejmowała kryteria hematologiczne, cytogenetyczne, trwałość odpowiedzi oraz wskaźniki przeżycia całkowitego i wolnego od progresji. Badania III fazy porównały schematy dawkowania raz i dwa razy na dobę oraz potwierdziły miejsce dazatynibu w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej. Dazatynib stanowi zaawansowaną opcję terapeutyczną dla pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszych inhibitorów kinazy tyrozynowej.
aktywność przeciwbiałaczkowa, angiogeneza nowotworowa, bariera krew-mózg, c-KIT, chromosom Philadelphia, dazatynib, faza blastyczna, faza przewlekła CML, inhibitor kinazy proteinowej, inhibitor kinazy tyrozynowej, kinaza BCR-ABL, kinaza onkogenna, kinaza proteinowa, kinaza receptora efryny, kinaza SRC, komórka białaczkowa, konformacja enzymu BCR-ABL, mieloblastyczna postać przełomu blastycznego, morfologia krwi obwodowej, mutacja domeny kinazy BCR-ABL, nowotwór mieloproliferacyjny, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, Ph+ ALL, proliferacja komórek, przewlekła białaczka szpikowa, przeżycie wolne od progresji choroby, receptor PDGFβ
Leksykon leków
Właściwości farmakodynamiczne – Daruph 16 mg

Dazatynib, substancja czynna preparatu Daruph, jest inhibitorem kinazy proteinowej o wysokiej specyficzności wobec kinazy BCR-ABL, wykazującym aktywność już w stężeniach subnanomolarnych 0,6-0,8 nM. Lek ten wiąże się zarówno z aktywną, jak i nieaktywną konformacją BCR-ABL, co odróżnia go od innych inhibitorów tyrozynowych kinaz. Ponadto dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC, c-KIT, receptory efryny (EPH) oraz receptor PDGFβ, co rozszerza jego spektrum działania przeciwnowotworowego. W badaniach in vitro i na modelach zwierzęcych wykazano skuteczność dazatynibu wobec linii komórkowych białaczkowych, w tym opornych na imatynib, oraz zdolność do przełamywania oporności poprzez hamowanie mutacji BCR-ABL, alternatywnych szlaków sygnalizacyjnych i mechanizmów oporności wielolekowej.
alternatywna droga sygnalizacyjna, chromosom Philadelphia, Daruph, dazatynib, faza akceleracji, faza blastyczna, faza przewlekła CML, inhibitor kinazy tyrozynowej, kinaza BCR-ABL, kinaza receptora efryny, kinaza rodziny SRC, lek przeciwnowotworowy, morfologia krwi, mutacja domeny kinazy, nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, Ph+ ALL, postać mieloblastyczna, przełom blastyczny, przewlekła białaczka szpikowa
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Dasatinib Krka 140 mg

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM), z unikalną zdolnością wiązania zarówno aktywnej, jak i nieaktywnej formy enzymu, co wyróżnia go spośród innych inhibitorów kinaz tyrozynowych. Ponadto hamuje kinazy rodziny SRC oraz inne onkogenne kinazy, takie jak c-KIT, EPH i PDGFβ. W badaniach przedklinicznych wykazano jego zdolność do dystrybucji w różnych tkankach, w tym przenikania przez barierę krew-mózg, co jest istotne w leczeniu CML i Ph+ ALL, zwłaszcza w przypadkach oporności na imatynib. Standardowa dawka początkowa wynosi 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji w celu optymalizacji skuteczności i kontroli toksyczności. Badania kliniczne fazy I i II potwierdziły trwałą odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną u pacjentów z różnymi fazami CML oraz Ph+ ALL, w tym u osób z opornością lub nietolerancją imatynibu.
agregacja płytek krwi, bariera krew-mózg, chromosom Philadelphia, czas krwawienia, dazatynib, efekt klastogenny, fototoksyczność, gruczolak prostaty, hemostaza, immunosupresja, inhibitor kinazy proteinowej, kanał potasowy hERG, kinaza BCR-ABL, kinaza onkogenna, kinaza SRC, kinazy SRC, mutacja domeny kinazy, narząd limfoidalny, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odstęp QT, oporność na imatynib, oporność wielolekowa, ośrodkowy układ nerwowy, ostra białaczka limfoblastyczna, parametr czerwonokrwinkowy, Ph+ ALL, potencjał mutagenny, przełom blastyczny, przewlekła białaczka szpikowa, rak płaskonabłonkowy, receptor PDGFβ, rozwój embrionalny, szpik kostny, toksyczność rozwojowa, układ krwiotwórczy, układ limfatyczny, węzeł chłonny, włókno Purkinjego
Leksykon chorób i schorzeń
Świerzb – Patofizjologia i mechanizm

Świerzb, wywoływany przez roztocze Sarcoptes scabiei var. hominis, jest chorobą skóry charakteryzującą się inwazją pasożyta w warstwę rogową naskórka, gdzie samice tworzą tunele i składają 2-3 jaja dziennie. Cykl życiowy roztocza trwa około 14 dni. Patogeneza obejmuje reakcje nadwrażliwości typu I i IV, z dominacją limfocytów T CD4+ w świądzie oraz udziałem cytokin takich jak IL-1, IL-4, IL-10 i IL-13. W świerzbie norweskim obserwuje się przesunięcie odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2 i Th17, co sprzyja masywnemu namnażaniu roztoczy (nawet do milionów), w przeciwieństwie do świerzbu zwykłego (10-15 roztoczy). Świerzb norweski występuje u pacjentów z immunosupresją (np. HIV, leczenie kortykosteroidami) i charakteryzuje się hiperkeratozą oraz strupami. Pasożyt wydziela inhibitory proteaz i dopełniacza, co opóźnia odpowiedź immunologiczną gospodarza i sprzyja wtórnym zakażeniom bakteryjnym, zwłaszcza Streptococcus pyogenes i Staphylococcus spp., prowadząc do powikłań takich jak liszajec zakaźny, posocznica czy ostre uszkodzenie nerek.
antagonista receptora interleukiny 1, cytokina Th2, cytotoksyczność, cytotoksyczny limfocyt T, hiperkeratoza, inhibitor dopełniacza, inhibitor proteazy serynowej, interleukina-1, iwermektyna, kaskada dopełniacza, limfocyt CD4+, limfocyt CD8, limfocyt T, liszajec zakaźny, metotreksat, mikrobiota skóry, moksydektyna, nadwrażliwość typu opóźnionego, napięciowo-zależny kanał sodowy, nory świerzbowca, odpowiedź komórkowa i humoralna, oporność na leki, oporność wielolekowa, opsonizacja, paciorkowiec ropotwórczy, permetryna, przeciwciało IgE, reakcja alergiczna, reakcja nadwrażliwości, stres oksydacyjny, świerzb norweski, świerzbowiec, świerzbowiec ludzki, transformujący czynnik wzrostu, warstwa rogowa naskórka
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Dasatinib Krka 70 mg

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL o działaniu w stężeniach subnanomolarnych (0,6-0,8 nM), zdolnym do wiązania zarówno aktywnej, jak i nieaktywnej formy enzymu, co zapewnia szerokie spektrum działania przeciwbiałaczkowego. Oprócz BCR-ABL, dazatynib hamuje również kinazy rodziny SRC, c-KIT, receptora efryny (EPH) oraz PDGFβ, co umożliwia przełamywanie oporności na imatynib, w tym zmutowanych form BCR-ABL i alternatywnych ścieżek sygnałowych. W modelach zwierzęcych wykazano skuteczność przeciwnowotworową, w tym zdolność do penetracji bariery krew-mózg, co jest istotne w leczeniu białaczek Ph+ ALL i CML. Badania przedkliniczne wskazały na odwracalne działania toksyczne głównie w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym, przy niskiej nefrotoksyczności oraz braku samoistnych krwotoków mimo hamowania agregacji płytek i wydłużania czasu krwawienia u zwierząt. Potencjał kardiotoksyczny związany z wydłużeniem odstępu QT obserwowano in vitro, jednak nie potwierdzono go in vivo u małp.
agregacja płytek krwi, badanie karcynogenności, bariera krew-mózg, brodawczak, czas krwawienia, działanie fototoksyczne, działanie mutagenne, efekt klastogenny, ekspresja genu, faza blastyczna, faza przewlekła, gruczolak prostaty, immunosupresja, inhibitor kinazy BCR-ABL, inhibitor kinazy tyrozynowej, kanał potasowy hERG, kinaza BCR-ABL, kinaza c-KIT, kinaza receptora efryny, kinaza rodziny SRC, kinaza SRC, krzepnięcie krwi, mineralizacja śródmiąższowa nerek, nefrotoksyczność, obumarcie płodu, obumarcie zarodka, odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odstęp QT, oporność wielolekowa, ostra białaczka limfoblastyczna, parametr czerwonokrwinkowy, płodność, przewlekła białaczka szpikowa, rak płaskonabłonkowy, receptor PDGFβ, rozwój embrionalny, szpik kostny, toksyczność przewodu pokarmowego, układ krwiotwórczy, uszkodzenie chromosomu, węzeł chłonny, włókno Purkinjego
Leksykon substancji czynnych
Zydowudyna – Właściwości farmakodynamiczne

Zydowudyna, będąca nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI, ATC J05AF01), wykazuje silne działanie przeciwwirusowe wobec HIV-1 i HIV-2. Aktywna forma leku, trifosforan zydowudyny (zydowudyna-TP), powstaje w komórkach gospodarza poprzez fosforylację i hamuje odwrotną transkryptazę wirusa, prowadząc do zakończenia replikacji DNA wirusa. Zydowudyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu wirusowego (100-krotnie większe powinowactwo do odwrotnej transkryptazy HIV niż do polimerazy alfa-DNA gospodarza). W badaniach klinicznych wykazano, że lek zmniejsza miano wirusa HIV-1 oraz zwiększa liczbę komórek CD4, co przekłada się na poprawę funkcji układu immunologicznego. Terapie skojarzone z lamiwudyną wykazują efekt synergistyczny, opóźniając powstawanie szczepów opornych i poprawiając wyniki leczenia, zwłaszcza w połączeniu z inhibitorami proteazy. Oporność na zydowudynę wiąże się z mutacjami w genie odwrotnej transkryptazy (kodony 41, 67, 70, 210, 215, 219), a oporność wielolekowa obejmuje mutacje w kodonach 62, 75, 77, 116, 151 oraz mutację T69S z insercją 6 par zasad, co ogranicza dalsze opcje terapeutyczne.
analog nukleozydowy, fosforylacja, HIV, inhibitor proteazy, kinaza tymidynowa, komórki CD4, leczenie przeciwretrowirusowe, lek przeciwretrowirusowy, materiał genetyczny wirusa, miano wirusa, monofosforan, mutacja analogu tymidyny, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, odwrotna transkryptaza, oporność krzyżowa, oporność na analogi tymidyny, oporność wielolekowa, polimeraza alfa-DNA, progresja choroby, prowirusowe DNA, replikacja HIV, retrowirus, synergia lekowa, terapia skojarzona, transmisja wertykalna HIV, trifosforan zydowudyny, układ immunologiczny, wada rozwojowa, zakażenie HIV