Właściwości farmakodynamiczne
Daruph 16 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Daruph

Dazatynib, substancja czynna preparatu Daruph, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej (kod ATC: L01XE06). Jest to zaawansowany związek o wielokierunkowym działaniu molekularnym, który charakteryzuje się wysoką specyficznością wobec określonych celów komórkowych.¹

Mechanizm działania molekularnego

Dazatynib wykazuje wyjątkowo silne działanie inhibicyjne na kinazę BCR-ABL, przy czym jego aktywność obserwuje się już w zakresie stężeń subnanomolarnych 0,6-0,8 nM. Istotną cechą tego związku jest zdolność do wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną konformacją enzymu BCR-ABL, co odróżnia go od niektórych innych inhibitorów kinaz tyrozynowych.²

Oprócz hamowania kinazy BCR-ABL, dazatynib działa również na inne cele molekularne o znaczeniu onkogennym, w tym:

• Kinazy rodziny SRC – hamowane w stężeniach subnanomolarnych, co może przyczyniać się do przełamania oporności na inne leki³
• c-KIT – kinaza związana z patogenezą nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) i niektórych białaczek⁴
• Kinazy receptora efryny (EPH) – zaangażowane w procesy migracji komórkowej i angiogenezy⁵
• Receptor PDGFβ – odpowiedzialny za transdukcję sygnału w procesach proliferacji i różnicowania komórek⁶

Aktywność in vitro i mechanizmy przełamywania oporności

W badaniach in vitro dazatynib wykazał skuteczność wobec szerokiego spektrum komórek białaczkowych, w tym linii komórkowych wrażliwych oraz opornych na imatynib. Jest to istotna cecha kliniczna, ponieważ oporność na wcześniejsze terapie inhibitorami kinaz tyrozynowych stanowi poważny problem terapeutyczny.⁷

W oparciu o badania przedkliniczne zidentyfikowano kilka mechanizmów, poprzez które dazatynib skutecznie przełamuje oporność na leczenie:

• Hamowanie zwiększonej ekspresji BCR-ABL – jedna z częstych przyczyn oporności na inhibitory kinaz tyrozynowych⁸
• Skuteczność wobec mutacji domeny kinazy BCR-ABL – dazatynib zachowuje aktywność wobec wielu mutantów opornych na inne inhibitory⁹
• Blokowanie alternatywnych dróg sygnalizacyjnych zależnych od kinaz rodziny SRC (LYN, HCK) – umożliwia zahamowanie alternatywnych szlaków aktywacji komórek białaczkowych¹⁰
• Przeciwdziałanie zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową – mechanizm umożliwiający przezwyciężenie oporności powodowanej zwiększonym usuwaniem leku z komórki¹¹

Badania in vivo

Skuteczność dazatynibu potwierdzono w badaniach przedklinicznych na modelach zwierzęcych. W kilku niezależnych eksperymentach wykorzystujących mysi model przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazano, że lek ten skutecznie:

• Zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do bardziej zaawansowanej fazy blastycznej¹²
• Przedłuża czas przeżycia myszy z komórkami CML pochodzącymi od pacjentów¹³
• Wykazuje aktywność przeciwnowotworową wobec komórek CML umiejscowionych w różnych lokalizacjach anatomicznych, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym¹⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wczesnych faz

Pierwsze dane kliniczne dotyczące skuteczności dazatynibu pochodzą z badań I fazy, w których uczestniczyło 84 pacjentów. U tych chorych zaobserwowano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Ważną obserwacją kliniczną był fakt, że osiągnięta odpowiedź miała charakter trwały – obserwacja pacjentów trwała do 27 miesięcy.¹⁵

Badania kliniczne fazy II

Program badań klinicznych fazy II dla dazatynibu obejmował:

• 4 otwarte badania kliniczne, jednoramienne, bez grupy kontrolnej, których celem była ocena bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z CML w różnych fazach choroby (przewlekłej, akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego), u których wystąpiła oporność lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie imatynibem¹⁶
• 1 nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po początkowym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg¹⁷

W badaniach fazy II początkowo stosowano dawkę dazatynibu wynoszącą 70 mg (co odpowiada 55 mg preparatu Daruph) dwa razy na dobę. W protokole badania przewidziano możliwość modyfikacji dawkowania w celu optymalizacji skuteczności leczenia lub minimalizacji działań niepożądanych.¹⁸

Badania kliniczne fazy III

W programie badań klinicznych fazy III przeprowadzono:

• 2 randomizowane, otwarte badania porównujące skuteczność dazatynibu podawanego raz na dobę w porównaniu do schematu dawkowania dwa razy na dobę¹⁹
• 1 otwarte, randomizowane, porównawcze badanie u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej²⁰

Ocena skuteczności i populacja pacjentów

Skuteczność dazatynibu w badaniach klinicznych była oceniana na podstawie kompleksowych parametrów, obejmujących:

• Odpowiedź hematologiczną – normalizacja parametrów morfologii krwi obwodowej²¹
• Odpowiedź cytogenetyczną – redukcja lub eliminacja komórek z chromosomem Philadelphia²²
• Trwałość odpowiedzi – utrzymywanie się uzyskanej odpowiedzi w czasie²³
• Oszacowane wskaźniki przeżycia – parametry długoterminowego rokowania²⁴

W całym programie badań klinicznych dazatynibu uczestniczyło łącznie 2712 pacjentów, przy czym struktura wiekowa populacji obejmowała zarówno pacjentów młodszych, jak i starszych:

• 23% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat²⁵
• 5% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat²⁶

Taka struktura wiekowa badanej populacji potwierdza możliwość stosowania dazatynibu w różnych grupach wiekowych pacjentów, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie biorąc pod uwagę epidemiologię przewlekłej białaczki szpikowej, która występuje częściej u osób starszych.