Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Daruph

Produkt leczniczy Daruph charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych produktów zawierających dazatynib, dlatego nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami zawierającymi tę substancję czynną. Przy zamianie między preparatami dazatynibu należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla konkretnego produktu leczniczego.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza możliwość interakcji z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów przyjmujących ten lek.³

Z kolei leki indukujące CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub produkty roślinne zawierające ziele dziurawca) mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. U pacjentów przyjmujących dazatynib należy zatem stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴

Jednoczesne stosowanie dazatynibu z substratami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na te substancje, dlatego należy zachować ostrożność stosując dazatynib z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵

Wpływ kwasowości żołądka na wchłanianie leku

Na stężenie dazatynibu w osoczu może wpływać pH żołądka. Dane farmakokinetyczne wykazały, że do uwolnienia substancji czynnej z produktu leczniczego Daruph wymagane jest środowisko kwaśne. Wchłanianie leku może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią, występującymi m.in.:

• po zastosowaniu niektórych leków (leki zobojętniające, antagoniści receptora histaminowego H2, inhibitory pompy protonowej)⁶
• w niektórych stanach chorobowych (np. zanikowe zapalenie żołądka, niedokrwistość złośliwa, przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori)⁷
• po zabiegu chirurgicznym (wagotomia, gastrektomia)⁸

Przy zmianie postaci dazatynibu należy wziąć pod uwagę zależność od pH (np. stężenie dazatynibu w osoczu może się zmniejszyć po zmianie produktu Daruph na inne postacie dazatynibu u pacjentów z wysokim pH żołądka).⁹

W celu zminimalizowania wpływu zmniejszenia ekspozycji na dazatynib zaleca się:

• Przyjmowanie antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu produktu Daruph¹⁰
• Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych, po jednorazowym podaniu, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Ze względu na ograniczenia tego badania, zaleca się jednak zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Do ich wystąpienia dochodzi wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL, niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹³

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii: badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁴
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: badanie morfologii krwi z rozmazem co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁵
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: badanie CBC przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii, a także zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów¹⁶

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹⁷

Ryzyko krwawienia

U pacjentów z CML występują różne typy krwawień związane ze stosowaniem dazatynibu:

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548), krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%)¹⁸
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej (n=304), ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów (jeden przypadek zakończył się zgonem)¹⁹
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagające często przerwania leczenia i podania preparatów krwi²⁰
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej²¹

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u tych pacjentów związanych było zazwyczaj z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Ponadto, badania z zastosowaniem płytek krwi in vitro i in vivo sugerują, że stosowanie dazatynibu wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek.²²

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.²³

Retencja płynów

Dazatynib powoduje retencję płynów. W różnych badaniach klinicznych retencja płynów występuje z różną częstością i nasileniem w zależności od grupy pacjentów:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) leczonych dazatynibem i u 2 pacjentów (1%) leczonych imatynibem po co najmniej 60 miesiącach obserwacji²⁴
• Spośród wszystkich pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dazatynibem ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548)²⁵
• W badaniach klinicznych u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL (n=304), retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, włącznie z wysiękiem w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysiękiem do osierdzia u 1% pacjentów²⁶
• Wśród tych pacjentów, niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne obserwowano u 1% pacjentów²⁷

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁸

Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów.²⁹

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów, dlatego należy ich dokładnie monitorować.³⁰

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.³¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Tętnicze nadciśnienie płucne (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. Przypadki TNP były zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, niekiedy po ponad roku leczenia.³²

Zalecenia dotyczące oceny i monitorowania TNP:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej³³
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia³⁴
• Należy rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc³⁵
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach³⁶
• Należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny³⁷
• W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP³⁸
• Sposób diagnozowania powinien być zgodny z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania³⁹

W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.⁴⁰

Wydłużenie odstępu QT

Z badań in vitro wynika, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).⁴¹

Dane z badań klinicznych dotyczące wpływu na odstęp QT:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w każdej z grup (dazatynib vs imatynib)⁴²
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem⁴³
• U jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup stwierdzono QTcF > 500 msec⁴⁴
• W badaniach klinicznych II fazy u 865 chorych na białaczkę, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia’a (QTcF) wynosiła 4-6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił < 7 msec⁴⁵
• U 15 (1%) z 2182 pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dazatynib w badaniach klinicznych zgłoszono wydłużenie QTc jako działanie niepożądane⁴⁶
• U dwudziestu jeden z tych pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec⁴⁷

U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub, u których może dojść do jego wydłużenia, należy stosować dazatynib z ostrożnością. Dotyczy to osób z:

• Hipokalemią lub hipomagnezemią⁴⁸
• Wrodzonym wydłużeniem odstępu QT⁴⁹
• Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze, które powodują wydłużenie odstępu QT⁵⁰
• Osoby leczone dużą dawką skumulowaną antracykliny⁵¹

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.⁵²

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib badano w randomizownym badaniu klinicznym u 519 pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym pacjentów z chorobami serca w wywiadzie.⁵³

U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak:

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca⁵⁴
• Wysięk osierdziowy⁵⁵
• Zaburzenia rytmu serca⁵⁶
• Kołatanie serca⁵⁷
• Wydłużenie odstępu QT⁵⁸
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)⁵⁹

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁶⁰

Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.⁶¹

Jeśli wystąpią ww. objawy podmiotowe i przedmiotowe, zaleca się aby lekarz przerwał podawanie dazatynibu i rozważył konieczność zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML.⁶²

Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Dazatynib można podać:

• W niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.)⁶³
• W zmniejszonej dawce w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.)⁶⁴

Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo badać.⁶⁵

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁶⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL związane były z mikroangiopatią zakrzepową (TMA), w tym zgłaszano pojedyncze przypadki dla dazatynibu.⁶⁷

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem⁶⁸
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁶⁹
3. Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁷⁰

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁷¹

Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku HBV:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem⁷²
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B⁷³
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia dazatynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁷⁴

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu stwierdzono szereg zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, dotyczących wzrostu kości i rozwoju:

• U pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.). Te 6 przypadków obejmowało: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię⁷⁵
• W badaniach u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, zgłoszono u 1 (0,6%) pacjenta. Była to osteopenia stopnia 1.⁷⁶

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁷⁷

Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁷⁸

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Daruph zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁷⁹

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁸⁰