Dawkowanie i sposób podawania leku Daruph

Leczenie produktem Daruph powinno być rozpoczęte wyłącznie przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Produkt ten charakteryzuje się wyższą biodostępnością w porównaniu do innych leków zawierających dazatynib, dlatego nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami dazatynibu¹.

Dawka produktu Daruph została zredukowana o 21% w stosunku do innych produktów leczniczych zawierających dazatynib, aby zapewnić podobną ekspozycję organizmu na substancję czynną. W przypadku zamiany między różnymi produktami zawierającymi dazatynib należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania odpowiedniego dla danego produktu leczniczego².

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

W fazie przewlekłej CML (przewlekłej białaczki szpikowej) zalecana dawka początkowa produktu Daruph wynosi 79 mg raz na dobę. W przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa wynosi 111 mg raz na dobę³.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL)

Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała pacjenta. Dazatynib podawany jest doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych albo proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące uwzględniając zmiany masy ciała lub częściej, jeśli jest to konieczne⁴.

Produkt Daruph w postaci tabletek powlekanych nie jest zalecany u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg. U tych pacjentów należy stosować inne produkty lecznicze zawierające dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej⁵.

Należy pamiętać, że Daruph w postaci tabletek powlekanych i produkt leczniczy zawierający dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci zmieniający formę podania leku muszą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania dla danej postaci farmaceutycznej⁶.

Tabela dawkowania produktu Daruph

Nie zaleca się stosowania produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg.⁷

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta⁸.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu⁹.

Dostosowanie dawki

Daruph dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 16 mg, 40 mg, 55 mg, 63 mg, 79 mg i 111 mg, co umożliwia podanie odpowiedniej, zalecanej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji¹⁰.

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i Ph+ ALL, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową, zezwalano na zwiększenie dawki do 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL)¹¹.

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie, zaleca się następujące zwiększanie dawkowania¹²:

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią¹³.

Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego należy stosować przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. W zależności od potrzeb można zastosować przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego wskazane jest stosowanie hematopoetycznego czynnika wzrostu¹⁴.

Postępowanie w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych pacjentów:

1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek ≥ 50 x 10⁹/l
2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce
3. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC < 0,5 x 10⁹/l utrzymujących się przez > 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 63 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu
4. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 40 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia (u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie z zastosowaniem imatynibu)¹⁶

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP postępowanie w przypadku neutropenii i małopłytkowości obejmuje:

1. Jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tygodnie, należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja)
2. Jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i liczba płytek krwi ≥ 75 x 10⁹/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce
3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce¹⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej¹⁸.

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym¹⁹.

• W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką
• W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibemNiehematologiczne działania niepożądane

  W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych podczas stosowania dazatynibu należy postępować następująco:

  • Jeśli wystąpi umiarkowane działanie niepożądane stopnia 2., należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego
    • Jeśli działanie wystąpiło pierwszy raz – wznowić leczenie tą samą dawką
    • Jeśli działanie pojawia się kolejny raz – zmniejszyć dawkę
  • W przypadku ciężkiego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie można wznowić leczenie zmniejszoną dawką w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia²¹

  Zalecane zmniejszenie dawki:

  • U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 79 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 63 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 63 mg raz na dobę do 40 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne
  • U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 111 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 79 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 79 mg raz na dobę do 40 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne²²

  U dzieci i młodzieży z CML-CP i Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki²³.

  Wysięk w jamie opłucnej

  W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej należy postępować według poniższych zaleceń:

  1. Przerwać leczenie dazatynibem do czasu zbadania pacjenta, ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego
  2. Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu około tygodnia, rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie
  3. Po wyleczeniu pierwszego epizodu można wznowić podawanie dazatynibu w tej samej dawce
  4. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej
  5. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego²⁴

  Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

  Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do²⁵:

  • 32 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w postaci tabletek w dawce 111 mg na dobę
  • 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Daruph w postaci tabletek w dawce 79 mg na dobę
  • 16 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 55 mg na dobę²⁶

  W przypadku pacjentów przyjmujących produkt Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę, należy rozważyć przerwanie podawania produktu Daruph do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej²⁷.

  Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie produktu Daruph²⁸.

  Szczególne grupy pacjentów

  Osoby w podeszłym wieku

  U osób w podeszłym wieku nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku²⁹.

  Zaburzenia czynności wątroby

  Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy jednak stosować z ostrożnością³⁰.

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego³¹.

  Achlorhydria/hipochlorhydria

  Stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka. W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki³².

  Sposób podawania

  Daruph musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, dzielić ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem. Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości³³.

  Dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest również dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej³⁴.

  Daruph może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem. Produktu Daruph nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym³⁵.