Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dazatynib, substancja czynna leku Daruph, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych.¹

Toksyczność pierwotna w badaniach nieklinicznych

W badaniach przedklinicznych pierwotne działania toksyczne dazatynibu dotyczyły przede wszystkim trzech układów organizmu: pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego. U szczurów i małp głównym czynnikiem ograniczającym dawkowanie była toksyczność żołądkowo-jelitowa, przy czym jelito stanowiło główny narząd docelowy dla toksycznego działania leku.²

W układzie krwiotwórczym u szczurów obserwowano zmiany parametrów czerwonokrwinkowych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne efekty, choć występujące z mniejszą częstotliwością, zaobserwowano również u małp.³

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów przejawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcją masy narządów limfatycznych.⁴

Istotnym jest fakt, że zaobserwowane zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.⁵

Toksyczność narządowa

W badaniach na małpach trwających do 9 miesięcy zmiany w nerkach ograniczały się głównie do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej nerek.⁶

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność u małp po jednorazowym podaniu doustnym dazatynibu stwierdzono wystąpienie krwotoku skórnego. Co ciekawe, podobnych objawów nie zaobserwowano ani u małp, ani u szczurów w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku.⁷

W badaniach na szczurach wykazano, że dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro oraz wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁸

Wpływ na elektrofizjologię serca

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co wskazywało na możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednakże w badaniach in vivo przeprowadzonych na przytomnych małpach, którym jednorazowo podano dazatynib i u których monitorowano EKG metodą telemetryczną, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych nieprawidłowości w zapisie elektrokardiograficznym.⁹

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału mutagennego i genotoksycznego dazatynibu dostarczyła następujących wyników:

• Brak mutagenności w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Brak genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów
• Efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój embrionalno-płodowy

W badaniach przedklinicznych oceniono również wpływ dazatynibu na płodność i rozwój embrionalno-płodowy. Badania wykazały, że lek:

• Nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego
• Indukował obumieranie płodów w dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi
• Powodował obumieranie embrionów oraz zmniejszenie liczebności miotów u szczurów
• Wywoływał zmiany w strukturze kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

¹¹

Co istotne, powyższe zmiany występowały przy dawkach, które nie powodowały toksyczności u samic ciężarnych, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹²

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib wykazywał zależne od dawki działanie immunosupresyjne, które można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹³

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne, oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego. Jednakże w badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy po jednorazowym podaniu dawek powodujących ekspozycję do 3 razy większą niż ekspozycja u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁴

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjał rakotwórczy dazatynibu u szczurów, którym podawano doustnie lek w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających 0,24; 0,79 oraz 2,37 mg/kg mc. na dobę produktu Daruph). Największa dawka wiązała się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę (co odpowiada 79-111 mg produktu Daruph).¹⁵

W badaniu rakotwórczości zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

¹⁶

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla człowieka nie jest w pełni poznane.¹⁷

Profil bezpieczeństwa – podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące dazatynibu wskazują na kompleksowy profil bezpieczeństwa z odwracalną toksycznością dotyczącą głównie układu pokarmowego, hematologicznego i limfatycznego. Lek wykazuje również potencjał toksyczności reprodukcyjnej, który należy uwzględnić podczas stosowania u pacjentów w wieku rozrodczym. Badania rakotwórczości wykazały pewne niepokojące sygnały, których znaczenie kliniczne wymaga dalszej oceny.¹⁸