Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji dla produktu Daruph

Dazatynib, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Daruph, podlega licznym istotnym interakcjom farmakologicznym, które mogą mieć znaczący wpływ na skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa leku. Interakcje te mają charakter zarówno farmakokinetyczny jak i farmakodynamiczny, a ich znajomość jest kluczowa dla optymalizacji terapii.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą istotnie zwiększać ekspozycję na dazatynib poprzez hamowanie jego metabolizmu. Badania in vitro potwierdziły, że dazatynib jest substratem enzymu CYP3A4, co sprawia, że jednoczesne stosowanie leków silnie hamujących aktywność tego enzymu prowadzi do zwiększenia stężenia dazatynibu w osoczu. Do tej grupy leków należą m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir i telitromycyna. Również sok grejpfrutowy, jako naturalny inhibitor CYP3A4, może zwiększać biodostępność dazatynibu.²

Z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.³

Należy również zwrócić uwagę na fakt, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Choć nie przeprowadzono badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi silnie wiążącymi się z białkami, nie można wykluczyć ryzyka wypierania i związanych z tym konsekwencji klinicznych.⁴

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Wykazano, że podanie dazatynibu po 8-dniowym stosowaniu ryfampicyny (600 mg) prowadziło do zmniejszenia pola pod krzywą (AUC) dazatynibu aż o 82%. Podobne działanie mogą wykazywać inne leki indukujące aktywność CYP3A4, takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum).⁵

Z uwagi na ryzyko istotnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej dazatynibu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z produktem Daruph. U pacjentów wymagających terapii ryfampicyną lub innymi induktorami CYP3A4 należy rozważyć alternatywne produkty lecznicze o słabszym potencjale indukcyjnym.⁶

Warto zaznaczyć, że dozwolone jest jednoczesne stosowanie deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) z dazatynibem. Przewiduje się, że w takim przypadku AUC dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie będzie miało istotnego znaczenia klinicznego.⁷

Leki wpływające na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co przekłada się na znaczące interakcje z lekami wpływającymi na kwasowość soku żołądkowego:

• Antagoniści receptora histaminowego H2 oraz inhibitory pompy protonowej (IPP) – badania wykazały, że omeprazol (40 mg) zmniejsza AUC dazatynibu o 20%, a Cmax o 38%. W warunkach achlorhydrii wywołanej wielokrotnymi dawkami omeprazolu, średnia ekspozycja (AUC) na dazatynib zmniejszyła się aż o 46%. W celu zminimalizowania tego niekorzystnego wpływu, zaleca się przyjmowanie antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej co najmniej 2 godziny po podaniu produktu Daruph.⁸
• Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne podanie preparatów zawierających wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%. Interesujące jest, że przy zachowaniu 2-godzinnego odstępu między podaniem leku zobojętniającego a dazatynibem, nie obserwowano żadnych istotnych zmian w farmakokinetyce dazatynibu. Dlatego leki zobojętniające należy podawać albo co najmniej 2 godziny przed, albo 2 godziny po zastosowaniu dazatynibu.⁹

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków

Dazatynib może wpływać na farmakokinetykę innych leków, szczególnie tych metabolizowanych przez CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu i substratów CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te substancje. W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wykazano, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg (co odpowiada dawce 79 mg produktu Daruph) zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) przez zwiększenie AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹⁰

Nie można wykluczyć, że działanie to może być jeszcze silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność stosując substraty CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takie jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydil czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) u pacjentów otrzymujących dazatynib.¹¹

Dane z badań in vitro wskazują również na możliwe ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak leki z grupy glitazonów.¹²

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Daruph brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia hepatotoksyczności. Zarówno dazatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu i nasilenia działań niepożądanych.

Ponadto, spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane z terapią dazatynibem, takie jak nudności, wymioty czy biegunka. Podrażnienie błony śluzowej żołądka wywołane przez alkohol może również zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, szczególnie u pacjentów z trombocytopenią indukowaną przez dazatynib.

Z punktu widzenia praktyki klinicznej zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem, a w przypadku występowania objawów hepatotoksyczności całkowitą abstynencję.

Tabela najważniejszych interakcji dazatynibu

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji z dazatynibem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Obecnie brak jest danych dotyczących specyficznych interakcji u dzieci i młodzieży, jednak można założyć podobny profil interakcji w tych grupach wiekowych.¹³