Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo ocenione w grupie 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz w grupie 84 pacjentów. Badania te umożliwiły kompleksową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, co stanowi podstawę do optymalizacji schematów dawkowania w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne w osoczu osiąga po 0,5–3 godzinach od przyjęcia dawki. Zwiększenie ekspozycji (AUC) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki leku Daruph w zakresie od 16 mg do 111 mg, co potwierdzono w badaniach z udziałem zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki.²

Spożywanie pokarmu ma wpływ na wchłanianie leku. Badania na zdrowych ochotnikach po podaniu jednorazowej dawki 111 mg Daruph w 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym wykazały 11% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu. Warto podkreślić, że obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny. Należy jednak zwrócić uwagę na zmienność ekspozycji na Daruph, która jest większa w przypadku podawania na czczo (38% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem wysokotłuszczowym (24% CV).³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów wykazały, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika przede wszystkim ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Nie przewiduje się, by losowa zmienność ekspozycji wpływała istotnie na wartość łącznej ekspozycji, skuteczność czy bezpieczeństwo terapii.⁴

Dystrybucja w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 L, przy współczynniku zmienności 93%. Ta znacząca wartość wskazuje na szerokie rozprowadzanie leku w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%, co oznacza wysokie powinowactwo do białek transportowych.⁵

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie człowieka, z udziałem licznych enzymów. W badaniach na zdrowych ochotnikach, którym podano 100 mg (co odpowiada 79 mg Daruph) dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], wykazano, że dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 29% z całości radioaktywnej substancji krążącej w osoczu. Analizy stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności w badaniach in vitro wskazują, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu.⁶

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4, co ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami, które mogą indukować lub hamować aktywność tego enzymu.⁷

Eliminacja leku

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin, przy czym w grupie pacjentów określany był na około 5-6 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%), co wskazuje na stosunkowo szybką eliminację leku z organizmu.⁸

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przeważnie w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C] około 89% tej dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, z czego 85% stwierdzano w kale, a tylko 4% radioaktywności wykrywano w moczu. W kale dazatynib w postaci niezmienionej stanowił 19% całości wydalanej substancji, natomiast w moczu jedynie 0,1%, co potwierdza dominującą rolę drogi jelitowej w eliminacji leku.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu badano po podaniu jednorazowym u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg (co odpowiada 40 mg Daruph), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg (co odpowiada 55 mg Daruph), były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%.¹⁰

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg (co odpowiada 16 mg Daruph), średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg (co odpowiada 55 mg Daruph), były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.¹¹

Dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co wskazuje na minimalny wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały szczegółowo przebadane w populacji pediatrycznej. Badania objęły łącznie 104 dzieci i młodzież z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib po normalizacji dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹⁴

Szczegółowe badania farmakokinetyki prowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w różnych schematach dawkowania:

• 60 do 120 mg/m² pc. (co odpowiada 47 – 95 mg/m² pc. Daruph) raz na dobę
• 50 do 110 mg/m² pc. (co odpowiada 40 – 87 mg/m² pc. Daruph) dwa razy na dobę

Połączone dane z dwóch badań wykazały, że dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem u dzieci, ze średnią wartością Tmax obserwowaną po upływie od 0,5 do 6 godzin. Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i wszystkich grup wiekowych.¹⁵

Obserwowano proporcjonalność farmakokinetyki dazatynibu do dawki – stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji u dzieci i młodzieży. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży przy zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.¹⁶

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała dla tabletek powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. (co odpowiada 47 mg/m² pc. Daruph). Jest to istotna informacja w kontekście zamiany postaci leku u pacjentów – z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁷