Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Krka 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL działającym w zakresie stężeń subnanomolarnych (0,6-0,8 nM). Lek ten wykazuje zdolność wiązania zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co decyduje o jego szerokim spektrum działania farmakologicznego. Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu są istotne z punktu widzenia efektywności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z różnymi postaciami białaczek, w tym przewlekłą białaczką szpikową (CML) oraz ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹

Mechanizm działania i farmakodynamika

Dazatynib charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem hamującym, które obejmuje nie tylko kinazę BCR-ABL, ale również inne onkogenne kinazy, w tym:

• Rodzinę kinaz SRC
• Kinazę c-KIT
• Kinazy receptora efryny (EPH)
• Receptor PDGFβ

Taki profil działania umożliwia przełamanie różnych mechanizmów oporności komórek białaczkowych na wcześniejsze leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych.²

W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib jest skuteczny zarówno w liniach komórek białaczkowych wrażliwych na imatynib, jak i opornych na ten lek. Zdolność do pokonywania oporności na imatynib wynika z różnych mechanizmów, takich jak:

• Hamowanie zmutowanych form BCR-ABL
• Blokowanie alternatywnych ścieżek sygnałowych poprzez kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Przełamywanie oporności związanej ze zwiększoną ekspresją genu odpowiedzialnego za oporność wielolekową

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że dazatynib hamuje kinazy rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych, co dodatkowo wzmacnia jego potencjał terapeutyczny.³

Badania przedkliniczne farmakokinetyczne

W modelach zwierzęcych dazatynib wykazywał znaczącą skuteczność przeciwnowotworową. W mysich modelach CML lek zapobiegał progresji choroby z fazy przewlekłej do fazy blastycznej oraz wydłużał czas przeżycia zwierząt z przeszczepionymi komórkami białaczkowymi. Co istotne, efekt terapeutyczny obserwowano również w przypadku komórek nowotworowych zlokalizowanych w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje zdolność leku do pokonywania bariery krew-mózg.⁴

Profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dazatynibu przeprowadzono na wielu gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, małpy i króliki) zarówno in vitro, jak i in vivo. Identyfikacja głównych narządów docelowych toksyczności leku ma istotne znaczenie dla monitorowania potencjalnych działań niepożądanych podczas terapii u ludzi.⁵

Główne działania toksyczne dazatynibu obejmowały:

• Układ pokarmowy – toksyczność przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym dawkę zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym jelito było głównym narządem docelowym
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych z towarzyszącymi zmianami w szpiku kostnym; podobne, choć rzadsze zmiany, występowały u małp
• Układ limfatyczny – u szczurów toksyczność obejmowała zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że powyższe zmiany były odwracalne i ustępowały po zaprzestaniu podawania leku.⁶

Wpływ na nerki i układ krzepnięcia

W badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy obserwowano jedynie zwiększoną mineralizację śródmiąższową nerek, co wskazuje na stosunkowo niską nefrotoksyczność leku. Natomiast w modelu ostrej toksyczności po podaniu pojedynczej dawki doustnej u małp odnotowano krwotok skórny, zjawiska tego nie zaobserwowano jednak w badaniach przy podawaniu wielokrotnym u małp i szczurów.⁷

W kontekście wpływu na układ krzepnięcia wykazano, że dazatynib:

• Hamuje agregację płytek krwi in vitro
• Wydłuża czas krwawienia in vivo u szczurów

Co istotne, pomimo tych właściwości, lek nie powodował samoistnych krwotoków w badaniach przedklinicznych.⁸

Wpływ na repolaryzację komorową

Badania przedkliniczne sugerowały możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT) przez dazatynib. Efekt ten zaobserwowano in vitro na kanale potasowym hERG oraz włóknach Purkinjego. Jednakże w badaniach in vivo u małp z zachowaną świadomością, którym podawano pojedynczą dawkę leku, nie stwierdzono zmian w odstępie QT ani innych parametrów elektrokardiograficznych. Ta rozbieżność między wynikami badań in vitro i in vivo może wynikać z różnic w ekspozycji tkanek na lek lub z istnienia mechanizmów kompensacyjnych w żywym organizmie.⁹

Genotoksyczność i działanie karcynogenne

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu wykazała:

• Brak działania mutagennego w teście Amesa na komórkach bakteryjnych
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym u szczurów in vivo
• Efekt klastogenny (powodujący uszkodzenia chromosomów) w dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) in vitro

Ten zróżnicowany profil genotoksyczności wskazuje na niewielkie ryzyko działania mutagennego leku w warunkach in vivo.¹⁰

W dwuletnim badaniu karcynogenności, dazatynib podawano szczurom w dawkach 0,3, 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych 100-140 mg na dobę. Zaobserwowano:

• Istotny statystycznie wzrost częstości występowania raka płaskonabłonkowego i brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących wysokie dawki
• Zwiększoną częstość gruczolaka prostaty u samców otrzymujących niskie dawki

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹¹

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Dazatynib w badaniach przedklinicznych wykazywał złożony wpływ na funkcje rozrodcze i rozwój embrionalny:

• Nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego
• Powodował obumieranie płodów w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji klinicznej u ludzi
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego indukowal obumieranie zarodków i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Wywoływał zmiany w kośćcu płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Co istotne, zmiany embriotoksyczne występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywne działanie toksyczne dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹²

Immunosupresja i potencjalna fototoksyczność

W badaniach na myszach dazatynib powodował immunosupresję zależną od dawki. Ten efekt można było skutecznie kontrolować poprzez odpowiednie dostosowanie dawki i/lub schematu dawkowania, co ma znaczenie w kontekście optymalizacji terapii u pacjentów.¹³

W zakresie potencjalnej fototoksyczności wykazano, że dazatynib:

• Wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach in vitro na mysich fibroblastach (oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego)
• Nie miał działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)

Oznacza to, że ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznych po zastosowaniu dazatynibu jest prawdopodobnie niskie.¹⁴

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w serii badań klinicznych:

• W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML i w Ph+ ALL u 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani do 27 miesięcy, przy czym odpowiedź była trwała
• Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy bez grupy kontrolnej, oceniające bezpieczeństwo i skuteczność dazatynibu u pacjentów z CML w różnych fazach (przewlekłej, akceleracji lub przełomu blastycznego), opornych lub nietolerujących imatynibu
• Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem

W tych badaniach początkowa dawka wynosiła 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji w celu poprawy skuteczności lub kontroli toksyczności.¹⁵