Właściwości farmakodynamiczne
Dasatinib Krka 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Lek ten charakteryzuje się szerokim spektrum działania na poziomie molekularnym, co determinuje jego zastosowanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib wykazuje wielokierunkowe działanie hamujące na struktury komórkowe. Przede wszystkim hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz całej rodziny kinaz SRC. Dodatkowo blokuje działanie innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Szczególnie istotne jest silne, subnanomolarne działanie inhibicyjne wobec kinazy BCR-ABL, które zachodzi już przy bardzo niskich stężeniach 0,6-0,8 nM. Co ważne z punktu widzenia mechanizmu działania, dazatynib łączy się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną formą enzymu BCR-ABL.²

Aktywność w badaniach przedklinicznych

W badaniach in vitro dazatynib wykazał skuteczność w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno odmiany białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Szczególnie istotne jest, że badania przedkliniczne wskazują na zdolność dazatynibu do przełamywania oporności na imatynib wynikającej z kilku mechanizmów:

• zwiększonej ekspresji BCR-ABL
• mutacji domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową

Dodatkowo, dazatynib wykazuje zdolność hamowania kinaz rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych, co rozszerza spektrum jego działania przeciwnowotworowego.³

W modelach zwierzęcych in vivo (mysie modele CML) dazatynib wykazał zdolność do zapobiegania progresji przewlekłej fazy CML do fazy blastycznej. Ponadto przedłużał czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML od pacjentów, które rozwijały się w różnych lokalizacjach, w tym także w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje potencjalną skuteczność leku również w przypadku zajęcia OUN.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne wczesnej fazy

Wstępne badania kliniczne I fazy z udziałem 84 pacjentów wykazały obiecujące rezultaty terapeutyczne. U pacjentów tych uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz u chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Co istotne, uzyskana odpowiedź była trwała podczas obserwacji trwającej do 27 miesięcy w przypadku wszystkich faz CML i Ph+ ALL.⁵

Badania kliniczne fazy II

W ramach oceny skuteczności i bezpieczeństwa dazatynibu przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, jednogrupowe, bez grupy kontrolnej. Badania te miały na celu określenie profilu bezpieczeństwa oraz efektywności terapeutycznej leku u pacjentów z CML w różnych fazach:

• w fazie przewlekłej
• w fazie akceleracji
• w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego

Badania obejmowały pacjentów, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję wcześniejszego leczenia imatynibem. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych zastosowano początkową dawkę 70 mg dazatynibu dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawkowania w celu optymalizacji skuteczności lub eliminacji działań niepożądanych.⁶

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kompleksowa ocena profilu bezpieczeństwa dazatynibu przeprowadzona została w szeregu nieklinicznych badań zarówno in vitro, jak i in vivo z wykorzystaniem różnych modeli zwierzęcych (myszy, szczury, małpy oraz króliki).⁷

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu obserwowane w badaniach przedklinicznych dotyczyły następujących układów:

• Przewód pokarmowy – toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego u szczurów i małp stanowiła czynnik ograniczający dawkę, ponieważ jelito było głównym narządem docelowym
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych z towarzyszącymi zmianami w szpiku kostnym; podobne, choć rzadsze zmiany występowały u małp
• Układ limfatyczny – u szczurów odnotowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Co istotne, wszystkie wymienione zmiany dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego wykazywały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu leczenia.⁸

Wpływ na układ moczowy

W badaniach na małpach otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy obserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek.⁹

Wpływ na układ krzepnięcia

W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny. Efektu tego nie odnotowano jednak w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp lub u szczurów. U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro na kanale potasowym hERG i na włóknach Purkinjego sugerowały możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) przez dazatynib. Jednakże w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zaburzeń w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG.¹¹

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu wykazała:

• Brak działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Efekt klastogenny in vitro na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese Hamster Ovary)

Wyniki te wskazują na ograniczony potencjał genotoksyczny dazatynibu.¹²

Wpływ na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów nie wykazano wpływu dazatynibu na płodność samców i samic. Jednakże w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych obserwowano obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował:

• obumieranie zarodków oraz zmniejszoną liczebność miotów u szczurów
• zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹³

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib wywoływał zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania. W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Natomiast w badaniach in vivo po jednorazowym podaniu leku samicom bezwłosych myszy w dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego.¹⁴

Potencjał rakotwórczy

W trwającym dwa lata badaniu działania rakotwórczego dazatynibu, lek podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę. W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało dotychczas w pełni wyjaśnione.¹⁵