Dawkowanie i sposób podawania leku Dasatinib Krka

Terapia lekiem Dasatinib Krka powinna być inicjowana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu białaczki. Dawkowanie jest ściśle uzależnione od wskazania klinicznego, wieku pacjenta oraz ewentualnych działań niepożądanych pojawiających się w trakcie terapii.¹

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

W przypadku pacjentów dorosłych z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg raz na dobę.²

Dla pacjentów w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) zalecana dawka początkowa jest wyższa i wynosi 140 mg raz na dobę.³

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dla pacjentów pediatrycznych z przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (Ph+ CML CP) oraz z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) dawkowanie ustala się indywidualnie w zależności od masy ciała pacjenta.⁴

Lek podaje się doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy pamiętać o konieczności regularnej weryfikacji dawkowania – zaleca się przeliczanie dawki co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, jeśli jest to uzasadnione.⁵

U pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 10 kg nie należy stosować tabletek powlekanych – u tych pacjentów zaleca się stosowanie proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁶ Ważne jest, aby pamiętać, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne.⁷

Należy podkreślić, że brak jest doświadczenia w leczeniu produktem Dasatinib Krka u dzieci poniżej 1 roku życia.⁸

^a Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁹

Czas trwania leczenia

Leczenie dazatynibem w badaniach klinicznych, zarówno u pacjentów dorosłych z CML we wszystkich fazach choroby (przewlekłej, akceleracji, przełomu blastycznego) oraz z Ph+ ALL, jak i u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, prowadzono aż do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia przez pacjenta.¹⁰ Należy zaznaczyć, że nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej (w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5) na odległe skutki choroby.¹¹

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, dazatynib stosowano w sposób ciągły w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów poddawanych następnie przeszczepieniu komórek macierzystych możliwe jest kontynuowanie podawania dazatynibu przez okres do roku po zabiegu przeszczepienia.¹²

Produkt leczniczy Dasatinib Krka jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, co umożliwia elastyczne dobranie odpowiedniej dawki. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz tolerancji leku.¹³

Zwiększanie dawki

W przeprowadzonych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML oraz z Ph+ ALL umożliwiono zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (w fazie przewlekłej CML) lub do 180 mg raz na dobę (w fazie zaawansowanej CML lub Ph+ ALL) u tych pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej po zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.¹⁴

Poniższa tabela przedstawia zalecenia dotyczące zwiększania dawkowania u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerują leczenie:

¹⁵

Zwiększanie dawki nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ w tej grupie pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.¹⁶

Modyfikacja dawkowania ze względu na działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego w trakcie terapii, konieczne może być zastosowanie przerw w podawaniu leku, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W badaniach klinicznych, gdy było to wskazane, stosowano również przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej, a w przypadku przedłużającego się zahamowania czynności szpiku kostnego wdrażano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹⁷

Szczegółowe wytyczne dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP przedstawiono w tabelach poniżej:

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹⁸

*tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna
ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹⁹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR, ang. complete haematologic response), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Dasatinib Krka. Następnie można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. W przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki.²⁰

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią toksyczności hematologiczne stopnia 1-4, nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeżeli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, należy przerwać leczenie produktem Dasatinib Krka i wznowić je w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.²¹

W przypadku utrzymywania się neutropenii i/lub małopłytkowości, która opóźni kolejny blok leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi < 10%, leczenie produktem Dasatinib Krka należy przerwać do czasu, gdy ANC przekroczy 500/μl (0,5 x 10⁹/l), a następnie można wznowić leczenie pełną dawką. Natomiast przy komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Dasatinib Krka.^{Niehematologiczne działania niepożądane}

W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych w trakcie leczenia dazatynibem należy stosować następujące zasady:²³

• Przy umiarkowanym niehematologicznym działaniu niepożądanym 2. stopnia należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz, należy zmniejszyć dawkę.²⁴
• W przypadku ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.²⁵

U pacjentów w fazie przewlekłej CML otrzymujących dawkę 100 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, a następnie, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę.²⁶

U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL otrzymujących dawkę 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, a następnie, jeśli to konieczne, kolejne zmniejszenie dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę.²⁷

U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych.²⁸

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.²⁹

Postępowanie w przypadku wysięku w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu przeprowadzenia pełnej diagnostyki, ustąpienia objawów lub powrotu pacjenta do stanu wyjściowego.³⁰ Jeśli nie następuje poprawa w ciągu około tygodnia, należy rozważyć podanie leków moczopędnych, glikokortykosteroidów lub obu grup leków równocześnie.³¹

Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o jeden poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.³²

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 oraz soku grejpfrutowego z produktem leczniczym Dasatinib Krka. Jeśli jest to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub hamuje je jedynie minimalnie.³³

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu leczniczego Dasatinib Krka z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki do:³⁴

• 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w postaci tabletek w dawce 140 mg na dobę³⁵
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w postaci tabletek w dawce 100 mg na dobę³⁶
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w postaci tabletek w dawce 70 mg na dobę³⁷

W przypadku pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Dasatinib Krka w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie podawania leku do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, albo zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁸

Po odstawieniu inhibitora CYP3A4 wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia przed wznowieniem stosowania produktu leczniczego Dasatinib Krka.³⁹

Zmniejszone dawki dazatynibu są dobrane tak, aby pole pod krzywą (AUC) znajdowało się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4. Należy jednak podkreślić, że nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.⁴⁰

Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora należy odczekać około 1 tygodnia (okres eliminacji leku), a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu.⁴¹

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.⁴²

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, ze względu na potencjalne ryzyko, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.⁴³

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym ustalone wartości graniczne: dla nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej > 3 razy większym niż górna granica normy, a dla pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem > 1,5 raza większym niż górna granica normy.⁴⁵

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dasatinib Krka musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, ciąć lub żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.⁴⁶ Należy pamiętać, że tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości.⁴⁷

Dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP oraz Ph+ ALL, a także dla dorosłych pacjentów z CML CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest również dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁴⁸

Produkt leczniczy Dasatinib Krka może być podawany niezależnie od posiłków i powinien być przyjmowany codziennie o tej samej porze (rano lub wieczorem).⁴⁹ Należy unikać przyjmowania leku z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na ryzyko interakcji.⁵⁰