Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib jako substrat cytochromu CYP3A4 podlega licznym istotnym klinicznie interakcjom z innymi lekami oraz substancjami, które mogą modyfikować jego stężenie w osoczu oraz wpływać na efektywność terapii. Jednocześnie sam dazatynib może wpływać na metabolizm innych leków, zmieniając ich parametry farmakokinetyczne.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki będące silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 mogą znacząco zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez hamowanie jego metabolizmu. Do grupy tej należą przede wszystkim leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna), leki przeciwwirusowe (rytonawir), a także niektóre produkty naturalne, jak sok grejpfrutowy. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego ogólnoustrojowego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.²

Warto również zwrócić uwagę, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających interakcje z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami, jednak należy mieć na uwadze potencjalne ryzyko wypierania z tych połączeń i związane z tym konsekwencje kliniczne.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki indukujące aktywność enzymatyczną CYP3A4 mogą w istotny sposób zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu poprzez przyspieszenie jego metabolizmu. Potwierdzają to badania kliniczne, w których podanie dazatynibu po uprzednim 8-dniowym wieczornym podawaniu ryfampicyny (600 mg), będącej silnym induktorem CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem pola pod krzywą stężenia dazatynibu (AUC) aż o 82%.⁴

Do innych leków mogących zmniejszać stężenie dazatynibu poprzez indukcję CYP3A4 należą:

• Deksametazon (słaby induktor CYP3A4, którego jednoczesne stosowanie z dazatynibem jest dozwolone; przewiduje się zmniejszenie AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego)⁵
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)⁶

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. Jeżeli stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym aktywność enzymów.⁷

Interakcje z lekami wpływającymi na pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH środowiska, dlatego też leki modyfikujące kwasowość soku żołądkowego mogą istotnie wpływać na jego biodostępność. Do grupy tej należą:

Antagoniści receptora histaminowego typu 2 oraz inhibitory pompy protonowej: Długotrwałe zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptora H2 (np. famotydyna) lub inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Badania kliniczne wykazały, że:

• Podanie famotydyny 10 godzin przed podaniem pojedynczej dawki dazatynibu zmniejszało ekspozycję na lek o 61%⁸
• Podanie omeprazolu (40 mg) przez 4 dni przed zastosowaniem pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu skutkowało zmniejszeniem AUC dazatynibu o 43% i wartości Cmax o 42%⁹

Z tego powodu u pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej.¹⁰

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników zmniejszało wartość AUC dazatynibu po podaniu pojedynczej dawki o 55%, a wartość Cmax o 58%. Jednak gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na lek.¹¹ Dlatego też zaleca się, aby leki zobojętniające były podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹²

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substancje będące substratami CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że podanie pojedynczej dawki 100 mg dazatynibu zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) poprzez zwiększenie wartości AUC o 20% oraz Cmax o 37%. Nie wyklucza się, że efekt ten może być silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹³

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:

• Astemizol
• Terfenadyna
• Cyzapryd
• Pimozyd
• Chinidyna
• Beprydyl
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)¹⁴

Dane z badań in vitro wskazują również na potencjalne ryzyko interakcji z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁵

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji z dazatynibem przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Nie ma danych odnośnie specyficznych interakcji u pacjentów pediatrycznych.¹⁶

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających interakcje dazatynibu z alkoholem etylowym. Jednakże, biorąc pod uwagę metabolizm dazatynibu zachodzący głównie z udziałem enzymu CYP3A4, należy rozważyć potencjalne ryzyko interakcji. Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym cytochromu CYP3A4, co teoretycznie mogłoby modyfikować stężenie dazatynibu w osoczu.

Ponadto, spożywanie alkoholu u pacjentów onkologicznych leczonych dazatynibem może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz hepatotoksyczność. Alkohol może także potęgować działanie sedatywne innych leków przyjmowanych jednocześnie z dazatynibem w ramach leczenia wspomagającego (np. leki przeciwbólowe, przeciwwymiotne).

Z tych powodów zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii dazatynibem, a w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby rekomenduje się całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi lekami i substancjami