Działania niepożądane
Dasatinib Krka 70 mg

Działania niepożądane leku Dasatinib Krka

Dazatynib (substancja czynna leku Dasatinib Krka) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL, stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Jak każdy skuteczny lek przeciwnowotworowy, może powodować szereg działań niepożądanych, których znajomość jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania terapii.¹

Profil bezpieczeństwa – dane ogólne

Dane dotyczące bezpieczeństwa dazatynibu pochodzą z badań klinicznych obejmujących łącznie 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych z opornością lub nietolerancją na imatynib z CML lub Ph+ ALL oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia u dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej wynosiła około 29 miesięcy (zakres 0-92,9 miesiąca), natomiast u pacjentów z zaawansowaną CML lub Ph+ ALL mediana wynosiła 6,2 miesiąca (zakres 0-93,2 miesiąca).²

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego.³

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia dazatynibem należą:

• Zahamowanie czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)
• Krwawienia różnego stopnia
• Retencja płynów (wysięk opłucnowy, obrzęki powierzchowne, nadciśnienie płucne)
• Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha)
• Wysypka skórna
• Bóle mięśniowo-szkieletowe

Szczegółowa tabela działań niepożądanych dazatynibu

Szczegółowe informacje o wybranych działaniach niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. Supresja szpiku kostnego może prowadzić do poważnych powikłań infekcyjnych oraz krwotocznych.⁴

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłaszano różne działania niepożądane związane z krwawieniem – od drobnych (wybroczyny, krwawienia z nosa) aż po poważne krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym, które mogą stanowić bezpośrednie zagrożenie życia.⁵

Retencja płynów

Jednym z najistotniejszych działań niepożądanych dazatynibu jest retencja płynów, która może manifestować się jako:

• wysięk opłucnowy
• wodobrzusze
• obrzęk płuc
• wysięk osierdziowy
• obrzęki powierzchowne

W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%).<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 6

Wysięk opłucnowy

Wysięk opłucnowy jest jednym z najczęstszych działań niepożądanych dazatynibu. Skumulowana w czasie częstość jego występowania wynosiła:

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach

Nawrotowy wysięk opłucnowy wystąpił łącznie u 46 pacjentów leczonych dazatynibem. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni. Wysięk opłucnowy stopnia 3. lub 4. (ciężki) wystąpił u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.⁷

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu Dasatinib Krka oraz zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów z wysiękiem opłucnowym:

• u 62% konieczne było przerwanie podawania leku
• u 41% zmniejszono dawkę
• 47% otrzymało leki moczopędne
• 32% otrzymało kortykosteroidy
• 27% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i leki moczopędne
• u 12% wykonano terapeutyczny drenaż jamy opłucnej

Co istotne, 6% pacjentów leczonych dazatynibem przerwało leczenie z powodu wysięku opłucnowego. Jednak wysięk opłucnowy nie miał niekorzystnego wpływu na skuteczność leczenia – u 96% pacjentów z tym powikłaniem uzyskano odpowiedź cCCyR, u 82% – MMR, a u 50% osiągnięto odpowiedź MR4.5.⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego cewnikowaniem prawej komory i przedsionka serca). TNP występowało po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad rocznej terapii. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.⁹

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej tylko 1 pacjent (500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, u 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 msec.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent ( 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji. […] U dwudziestu jeden pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF > 500 msec.”>10

Działania niepożądane związane z sercem

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z zaburzeniami czynności serca. Zgłaszano przypadki zastoinowej niewydolności serca, wysięku osierdziowego, zaburzeń rytmu serca oraz zawału mięśnia sercowego (w tym przypadki zakończone zgonem).¹¹

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.¹²

Optymalizacja dawkowania a działania niepożądane

W badaniu III fazy dotyczącym optymalizacji dawkowania u pacjentów w fazie przewlekłej CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem (mediana czasu leczenia 30 miesięcy), częstość występowania wysięku w jamie opłucnej i zastoinowej niewydolności serca/zaburzenia czynności serca była mniejsza u pacjentów leczonych dazatynibem w dawce 100 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych w dawce 70 mg podawanej dwa razy na dobę. Zahamowanie czynności szpiku kostnego również obserwowano rzadziej w schemacie dawkowania 100 mg raz na dobę.¹³

Skumulowana częstość występowania wybranych działań niepożądanych w dłuższych okresach obserwacji przedstawia się następująco:

Powyższa tabela ilustruje tendencję do wzrostu częstości występowania niektórych działań niepożądanych, szczególnie retencji płynów i wysięku opłucnowego, wraz z wydłużaniem się czasu leczenia.¹⁴

Monitorowanie pacjentów i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane dazatynibu, konieczne jest regularne monitorowanie pacjentów. Szczególną uwagę należy zwrócić na:

• Morfologię krwi obwodowej – regularne badania w celu wykrycia cytopenii
• Objawy retencji płynów – systematyczna ocena kliniczna i radiologiczna
• Funkcję serca – EKG i ocena kardiologiczna, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
• Funkcję wątroby i trzustki – regularne badania biochemiczne
• Objawy infekcji – szczególnie u pacjentów z neutropenią

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia, modyfikacja dawki lub całkowite zaprzestanie terapii dazatynibem, w zależności od nasilenia objawów. Odpowiednie leczenie wspomagające (leki moczopędne, kortykosteroidy, leki przeciwbólowe) może pomóc w kontrolowaniu objawów i umożliwić kontynuację terapii przeciwnowotworowej.

Wnioski dla praktyki klinicznej

Dazatynib jest skutecznym lekiem w terapii CML i Ph+ ALL, jednakże jego stosowanie wiąże się z szeregiem działań niepożądanych, które mogą wpływać na jakość życia pacjentów i przebieg leczenia. Znajomość profilu bezpieczeństwa leku, systematyczne monitorowanie i wczesne reagowanie na pojawiające się objawy niepożądane ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji skuteczności terapii i zminimalizowania ryzyka poważnych powikłań.

Najczęstsze działania niepożądane, takie jak mielosupresja, retencja płynów i wysięk opłucnowy, są zazwyczaj możliwe do opanowania poprzez odpowiednie postępowanie terapeutyczne, a ich wystąpienie nie oznacza konieczności całkowitego zaprzestania leczenia dazatynibem. Optymalizacja dawkowania (preferowany schemat 100 mg raz dziennie) może zmniejszyć częstość i nasilenie działań niepożądanych przy zachowaniu skuteczności terapeutycznej.