Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Krka

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Krka, wymaga przestrzegania szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności podczas stosowania w praktyce klinicznej. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zalecane działania prewencyjne przy stosowaniu tego leku.¹

Klinicznie istotne interakcje

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko potencjalnych interakcji z innymi lekami. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące grupy leków:²

• Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – mogą zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania.³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dazatynib należy rozważyć stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – dazatynib może zwiększać ekspozycję na te leki, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu.⁵
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej, preparaty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu) – mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Zahamowanie czynności szpiku kostnego (mielosupresja)

Stosowanie dazatynibu wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Te zaburzenia hematologiczne występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁷

Zalecane monitorowanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs):⁸

• Dorośli pacjenci z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w monoterapii: co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Dorośli oraz dzieci i młodzież z CML w fazie przewlekłej: co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
• Dzieci i młodzież z Ph+ ALL leczeni dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni do czasu ustąpienia objawów.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.⁹

Krwawienia

Stosowanie dazatynibu może wiązać się z ryzykiem wystąpienia krwawienia o różnym nasileniu. Występowanie poważnych krwawień obserwowano głównie u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁰

Istotne dane dotyczące krwawień u pacjentów przyjmujących dazatynib:¹¹

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej krwawienie 3. lub 4. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów.
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wystąpiło u 1% pacjentów, w jednym przypadku nastąpił zgon związany z małopłytkowością stopnia 4.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. odnotowano u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem wiązała się z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Należy szczególnie podkreślić, że badania laboratoryjne wykazały, iż dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe.¹²

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów o różnym nasileniu, manifestującą się w postaci wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego. Częstość występowania poważnych przypadków retencji płynów jest różna w zależności od fazy choroby i wieku pacjentów.¹³

Dane dotyczące retencji płynów w różnych populacjach pacjentów:¹⁴

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów stosujących dazatynib (vs 1% u pacjentów stosujących imatynib).
• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej ciężka retencja płynów wystąpiła u 6% leczonych dazatynibem w zalecanej dawce.
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 8% pacjentów, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk do osierdzia u 1% pacjentów.
• Obrzęk płuc i nadciśnienie płucne stopnia 3. lub 4. obserwowano u 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL.

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁵

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zwykle leczone za pomocą środków podtrzymujących, takich jak leki moczopędne i krótkie cykle steroidów. Należy pamiętać, że u pacjentów w wieku 65 lat i starszych występowanie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne, dlatego wymagają oni wzmożonej kontroli.¹⁶

Zgłaszano również przypadki odmy opłucnowej u pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej.¹⁷

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem raportowano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP zgłaszano po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku terapii.¹⁸

Zalecane postępowanie w związku z ryzykiem TNP:¹⁹

• Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia.
• Należy rozważyć wykonanie echokardiografii u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc.
• Pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy zbadać pod kątem możliwych przyczyn, w tym wysięku w jamie opłucnej, obrzęku płuc, niedokrwistości lub nacieków w płucach.

W przypadku podejrzenia TNP należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania diagnostyki. Jeśli nie można ustalić przyczyny objawów lub brak poprawy po modyfikacji leczenia, należy rozważyć rozpoznanie TNP. W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem.²⁰

Obserwacja powinna być prowadzona zgodnie ze standardowymi wytycznymi. U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia.²¹

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT). W badaniach klinicznych obserwowano niewielkie średnie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych dazatynibem.²²

Kluczowe dane dotyczące wpływu dazatynibu na odstęp QT:²⁵

• Pacjenci z hipokalemią lub hipomagnezemią
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• Pacjenci otrzymujący duże dawki skumulowane antracyklin

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię.²⁶

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów przyjmujących dazatynib obserwowano szereg działań niepożądanych związanych z sercem, w tym zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT i zawał serca (także zakończony zgonem).²⁷

Działania niepożądane związane z sercem występowały częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów niewydolności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się.²⁸

Szczególnego monitorowania wymagają pacjenci z następującymi czynnikami ryzyka:²⁹

• Nadciśnienie tętnicze
• Hiperlipidemia
• Cukrzyca
• Choroba serca w wywiadzie (przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych)

W przypadku wystąpienia objawów sercowych należy przerwać podawanie dazatynibu i rozważyć alternatywne leczenie CML. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem leczenia należy wykonać ocenę czynnościową. Można powrócić do stosowania dazatynibu w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych stopnia ≤ 2, a w zmniejszonej dawce przy działaniach niepożądanych stopnia ≥ 3.³⁰

Warto podkreślić, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych, dlatego należy zachować szczególną ostrożność u tej grupy chorych.³¹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu, wiązało się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne wskazują na TMA, należy:³²

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji infekcji po zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, skutkując koniecznością przeszczepienia wątroby lub zgonem pacjenta.³³

Zalecane postępowanie w związku z ryzykiem reaktywacji HBV:³⁴

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV.
• W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na zakażenie HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV.
• Nosiciele HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano działania niepożądane związane z kośćmi i rozwojem. Obserwacje te pochodzą zarówno z badań u pacjentów z opornością/nietolerancją imatynibu, jak i u pacjentów dotychczas nieleczonych.³⁵

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u pacjentów dotychczas nieleczonych, po co najmniej 2 latach leczenia zgłoszono:³⁶

• Działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem u 4,6% pacjentów, przy czym jedno z nich miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3.)
• Raportowano opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią:³⁷

• Działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem zgłoszono u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1.)
• Zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych

Interpretacja tych wyników jest trudna w kontekście chorób przewlekłych, takich jak CML, i wymaga długotrwałej obserwacji. Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.³⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie badań farmakokinetycznych po zastosowaniu pojedynczej dawki, pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.³⁹

Substancje pomocnicze

Dasatinib Krka zawiera laktozę w różnych ilościach w zależności od mocy tabletki. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.⁴⁰

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁴¹