Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Dazatynib został poddany kompleksowej ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego w ramach szeregu badań przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych modelach zwierzęcych, w tym myszach, szczurach, królikach oraz małpach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego leku oraz jego potencjalnego wpływu na różne układy i narządy.¹

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu odnotowano w obrębie trzech kluczowych układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego. Przewód pokarmowy okazał się być szczególnie wrażliwy na działanie leku, co manifestowało się toksycznością jelitową zarówno u szczurów, jak i u małp. Stopień nasilenia tych zmian był czynnikiem ograniczającym wysokość dawki w badaniach przedklinicznych.²

W zakresie układu krwiotwórczego u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, któremu towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany hematologiczne występowały również u małp, chociaż z mniejszą częstotliwością. Toksyczne działanie na układ limfatyczny u szczurów charakteryzowało się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz redukcją masy narządów limfoidalnych. Co istotne, zmiany w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu leczenia.³

W badaniach długoterminowych (do 9 miesięcy) u małp zaobserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się do zwiększonej śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp odnotowano krwotok skórny, zjawiska tego nie stwierdzono jednak w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp ani u szczurów.⁴

Wpływ na hemostazę

Badania przedkliniczne wykazały, że dazatynib wykazuje działanie przeciwpłytkowe. W badaniach in vitro lek hamował agregację płytek krwi, a w badaniach in vivo u szczurów wydłużał czas krwawienia. Pomimo tych efektów, nie obserwowano samoistnych krwotoków u zwierząt laboratoryjnych.⁵

Wpływ na repolaryzację komór

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalny wpływ dazatynibu na funkcję elektryczną serca. W badaniach in vitro na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego wykazano możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo z zastosowaniem pojedynczej dawki dazatynibu u małp z zachowaną świadomością nie zaobserwowano zmian w odstępie QT ani innych parametrach elektrokardiograficznych.⁶

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:

• Nie wykazano działania mutagennego w teście Amesa na komórkach bakteryjnych
• Nie stwierdzono działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Dazatynib wykazywał efekt klastogenny (zdolność do powodowania pęknięć chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Powyższe dane sugerują, że dazatynib nie ma istotnego potencjału mutagennego, chociaż może wykazywać pewne działanie klastogenne w warunkach in vitro.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne oceniające wpływ dazatynibu na płodność i rozwój płodu dostarczyły następujących informacji:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego
• W dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do tej uzyskiwanej w warunkach klinicznych u ludzi, lek indukował obumieranie płodów
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie zarodków i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Obserwowano zmiany w kośćcu płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u samic ciężarnych, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.⁸

Wpływ na układ immunologiczny i potencjał fototoksyczny

W badaniach na myszach dazatynib wykazywał zależne od dawki działanie immunosupresyjne, które można było skutecznie kontrolować poprzez redukcję dawki lub zmianę schematu dawkowania. W badaniach oceniających potencjał fototoksyczny leku uzyskano następujące wyniki:

• W warunkach in vitro, na modelu mysich fibroblastów (ocena oparta na wychwycie neutralnego promieniowania czerwonego), dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne
• W badaniach in vivo u bezwłosych samic myszy, po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi stosujących zalecane dawki lecznicze (na podstawie AUC), nie stwierdzono działania fototoksycznego

Powyższe dane sugerują, że ryzyko fototoksyczności dazatynibu w warunkach klinicznych jest niskie.⁹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie oceniające potencjał rakotwórczy dazatynibu u szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Najwyższa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu zalecanych dawek terapeutycznych 100-140 mg na dobę. W badaniu tym zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.¹⁰

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dotyczące dazatynibu wskazują na jego potencjalnie toksyczne działanie na układ pokarmowy, hematologiczny i limfatyczny, jednakże efekty te mają charakter odwracalny po przerwaniu leczenia. Szczególnej uwagi wymaga selektywna toksyczność dazatynibu w okresie rozwoju embrionalno-płodowego, co uzasadnia ostrożność w stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Pomimo obserwowanego działania immunosupresyjnego, przeciwpłytkowego oraz potencjalnie klastogennego w niektórych modelach badawczych, całościowy profil bezpieczeństwa przedklinicznego dazatynibu pozwala na jego stosowanie kliniczne przy zachowaniu odpowiedniego monitorowania pacjentów.¹¹