Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib Krka 50 mg

Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych dazatynibu

Dazatynib jest silnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, wykazującym działanie w zakresie stężeń subnanomolarnych (0,6-0,8 nM). Jest to substancja o unikatowych właściwościach farmakodynamicznych, ponieważ łączy się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL. Jednocześnie, dazatynib hamuje aktywność kinaz rodziny SRC oraz innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ, co ma istotne znaczenie w jego działaniu przeciwnowotworowym.¹

Mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że dazatynib posiada aktywność w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno warianty białaczki wrażliwej, jak i opornej na imatynib. Jest to istotna właściwość farmakodynamiczna, ponieważ umożliwia przełamanie oporności na imatynib. Mechanizm ten jest związany z oddziaływaniem na kilka procesów komórkowych, w tym:

• Zwiększoną ekspresję BCR-ABL
• Mutacje w domenie kinazy BCR-ABL
• Aktywację alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Zwiększoną ekspresję genu determinującego oporność wielolekową

Dazatynib wykazuje również zdolność do hamowania kinaz rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co może przyczyniać się do jego skuteczności w przełamywaniu oporności na imatynib.²

Efekty farmakodynamiczne w badaniach in vivo

Badania na mysich modelach CML (przewlekłej białaczki szpikowej) dostarczyły istotnych danych o właściwościach farmakodynamicznych dazatynibu in vivo. Preparat wykazuje zdolność do zapobiegania progresji CML z fazy przewlekłej do fazy blastycznej. Co więcej, wydłuża czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów, rozwijającymi się w różnych lokalizacjach, w tym również w ośrodkowym układzie nerwowym. Ta obserwacja sugeruje, że dazatynib może przenikać przez barierę krew-mózg.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wczesne badania kliniczne dazatynibu dostarczyły obiecujących wyników dotyczących jego właściwości farmakokinetycznych i skuteczności klinicznej. W badaniach I fazy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach CML (przewlekłej białaczki szpikowej) oraz w Ph+ ALL (ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia) u pierwszych 84 pacjentów, którzy byli leczeni i obserwowani przez okres do 27 miesięcy. Co istotne, odpowiedź terapeutyczna była trwała we wszystkich badanych fazach CML i Ph+ ALL.⁴

Skuteczność kliniczna dazatynibu została również potwierdzona w czterech otwartych badaniach klinicznych II fazy z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej. Badania te miały na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML w różnych fazach: przewlekłej, akceleracji lub w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu. Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji dawki w celu optymalizacji skuteczności lub minimalizacji toksyczności.⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie i profil toksyczności

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został dokładnie oceniony w szeregu nieklinicznych badań in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach.⁶

Główne parametry toksyczności narządowej

Badania przedkliniczne wykazały, że główne działania toksyczne dazatynibu dotyczyły kilku układów:

1. Przewód pokarmowy – toksyczność była czynnikiem ograniczającym dawkę u szczurów i małp, ponieważ jelito stanowiło narząd docelowy
2. Układ krwiotwórczy – obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych ze zmianami w szpiku kostnym u szczurów; podobne, lecz rzadsze zmiany występowały u małp
3. Układ limfatyczny – u szczurów odnotowano zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych

Istotną obserwacją jest to, że zmiany dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po przerwaniu leczenia, co wskazuje na przejściowy charakter toksyczności dazatynibu.⁷

Toksyczność nerkowa i wpływ na krzepnięcie

Badania na małpach wykazały dodatkowe efekty toksyczne dazatynibu:

• Zmiany w nerkach u małp otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek
• W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny, jednak efektu tego nie odnotowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u małp lub u szczurów
• U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, nie powodując jednak samoistnych krwotoków

Te obserwacje sugerują, że dazatynib może wpływać na parametry hemostatyczne, jednak efekt ten wydaje się być ograniczony i nie prowadzi do spontanicznych krwawień.⁸

Wpływ na repolaryzację mięśnia sercowego

Badania przedkliniczne wskazują na możliwy wpływ dazatynibu na repolaryzację komór serca. W badaniach in vitro na kanale potasowym hERG i na włóknach Purkinjego zaobserwowano potencjał wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jednak w badaniach in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG uzyskanym metodą telemetryczną. Ta rozbieżność między wynikami badań in vitro i in vivo wymaga dalszych badań klinicznych oceniających potencjalny wpływ dazatynibu na parametry elektrofizjologiczne serca u ludzi.⁹

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego:

• Nie wykazano działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Nie stwierdzono działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Dazatynib wywoływał efekt klastogenny in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)

Powyższe wyniki sugerują, że dazatynib ma ograniczony potencjał genotoksyczny, który ujawnia się tylko w określonych warunkach eksperymentalnych in vitro.¹⁰

Wpływ na płodność i rozwój embrionalno-płodowy

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły istotnych informacji o wpływie dazatynibu na płodność i rozwój płodu:

• Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów
• W dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, dazatynib indukował obumieranie płodów
• W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował obumieranie zarodków i związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów
• Obserwowano zmiany kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Sugeruje to, że dazatynib może mieć działanie teratogenne.¹¹

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczność

Dazatynib wykazuje dodatkowe działania, które mogą mieć znaczenie kliniczne:

• U myszy powodował zależną od dawki immunosupresję, którą można było skutecznie kontrolować zmniejszając dawkę i/lub zmieniając schemat dawkowania
• W badaniach in vitro na mysich fibroblastach wykazywał działanie fototoksyczne (oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego)
• W badaniach in vivo nie stwierdzono działania fototoksycznego po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)

Dane te sugerują, że potencjalne działanie immunosupresyjne dazatynibu może być kontrolowane poprzez odpowiednie dostosowanie dawki, natomiast ryzyko fototoksyczności wydaje się być minimalne w warunkach in vivo.¹²

Potencjał rakotwórczy

Dwuletnie badanie potencjału rakotwórczego dazatynibu u szczurów dostarczyło istotnych danych o ryzyku karcynogennym związanym z długotrwałym stosowaniem leku. W badaniu tym dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę. W badaniu zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone i wymaga dalszych badań.¹³