Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Krka, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania oddziałującym na wiele celów molekularnych, co czyni go skutecznym narzędziem w terapii nowotworów hematologicznych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib wykazuje wielokierunkowe działanie inhibicyjne, hamując jednocześnie aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC. Dodatkowo wpływa na szereg innych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Cechuje się wyjątkowo silnym, subnanomolarnym działaniem hamującym kinazę BCR-ABL, funkcjonując w zakresie stężeń 0,6-0,8 nM. Istotną właściwością dazatynibu jest zdolność wiązania się zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL, co zwiększa spektrum jego działania terapeutycznego.²

Szczególną cechą dazatynibu jest jego zdolność do hamowania kinaz rodziny SRC w stężeniach subnanomolarnych, co stanowi istotny element jego profilu farmakodynamicznego, rozszerzający spektrum działania przeciwnowotworowego.³

Działanie farmakodynamiczne w badaniach in vitro

Badania in vitro potwierdziły aktywność dazatynibu w liniach komórek białaczkowych reprezentujących zarówno białaczki wrażliwe, jak i oporne na imatynib. Szczególnie istotna jest zdolność dazatynibu do przełamywania oporności na imatynib, która może wynikać z kilku różnych mechanizmów molekularnych:⁴

• zwiększonej ekspresji BCR-ABL
• mutacji domeny kinazy BCR-ABL
• aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową

Efekty farmakodynamiczne in vivo w modelach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych wykorzystujących mysi model przewlekłej białaczki szpikowej (CML) dazatynib wykazał znaczące korzyści terapeutyczne. Lek skutecznie zapobiegał progresji z fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej, co jest kluczowym punktem końcowym w terapii tego schorzenia. Dodatkowo, dazatynib przedłużał czas przeżycia myszy z przeszczepionymi komórkami CML pochodzącymi od pacjentów. Istotnym spostrzeżeniem była skuteczność leku w hamowaniu rozwoju komórek białaczkowych w różnych lokalizacjach, w tym również w ośrodkowym układzie nerwowym, co sugeruje dobrą penetrację dazatynibu przez barierę krew-mózg.⁵

Skuteczność kliniczna dazatynibu

Skuteczność kliniczna dazatynibu została potwierdzona w szeregu badań klinicznych, począwszy od wczesnych faz rozwoju leku aż po szersze badania kliniczne II fazy.

Badania fazy I

W badaniach fazy I, które objęły pierwszych 84 pacjentów, wykazano znaczącą skuteczność dazatynibu we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Pacjenci byli obserwowani przez okres do 27 miesięcy, a uzyskane odpowiedzi hematologiczne i cytogenetyczne okazały się trwałe dla wszystkich faz CML oraz Ph+ ALL, co potwierdziło potencjał terapeutyczny dazatynibu.⁶

Badania fazy II

Przeprowadzono cztery otwarte badania kliniczne II fazy, z jednym ramieniem, bez grupy kontrolnej, których celem była ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z CML na różnych etapach choroby:

• pacjenci z CML w fazie przewlekłej z opornością lub nietolerancją imatynibu
• pacjenci z CML w fazie akceleracji z opornością lub nietolerancją imatynibu
• pacjenci z CML w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego z opornością lub nietolerancją imatynibu

Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po początkowym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji w celu optymalizacji efektu terapeutycznego lub kontroli działań niepożądanych.⁷

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został dokładnie zbadany w szeregu badań nieklinicznych zarówno in vitro, jak i in vivo, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, małpach oraz królikach.⁸

Toksyczność narządowa

Główne działania toksyczne dazatynibu w badaniach przedklinicznych dotyczyły trzech układów:⁹

• Przewód pokarmowy – toksyczność przewodu pokarmowego była czynnikiem ograniczającym dawkę zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym jelito stanowiło główny narząd docelowy.
• Układ krwiotwórczy – u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, przebiegające ze zmianami dotyczącymi szpiku kostnego. Podobne, choć rzadsze zmiany występowały u małp.
• Układ limfatyczny – toksyczne działanie na układ limfatyczny u szczurów obejmowało zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszenie masy narządów limfoidalnych.

Istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa jest odwracalność zaobserwowanych zmian. Po przerwaniu leczenia, działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego i limfatycznego ustępowały, co wskazuje na regeneracyjny potencjał tych tkanek.¹⁰

Działanie na układ naczyniowy i nerki

U małp, które otrzymywały dazatynib przez okres do 9 miesięcy, zaobserwowano zmiany w nerkach ograniczające się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. W badaniu ostrej toksyczności po podaniu doustnym pojedynczej dawki u małp odnotowano krwotok skórny, jednak nie wystąpił on w badaniach wielokrotnego podawania leku, zarówno u małp, jak i u szczurów.¹¹

W badaniach na szczurach dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednak nie powodował samoistnych krwotoków, co wskazuje na bezpieczny profil w kontekście funkcji hemostazy.¹²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro na kanale potasowym hERG i na włóknach Purkinjego wskazywały na teoretyczną możliwość wydłużenia czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) przez dazatynib. Jednak w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością nie zaobserwowano żadnych zmian odstępu QT ani innych parametrów w telemetrycznie uzyskanym zapisie EKG, co sugeruje bezpieczeństwo kardiologiczne leku.¹³

Genotoksyczność i mutagenność

Ocena potencjału genotoksycznego i mutagennego dazatynibu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od modelu badawczego:¹⁴

• Brak działania mutagennego w badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa)
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów
• Efekt klastogenny (powodujący pęknięcia chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese Hamster Ovary)

Wpływ na rozród i rozwój embrionalno-płodowy

Badania wpływu dazatynibu na płodność i rozwój embrionalny wykazały następujące zależności:¹⁵

• Brak wpływu na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów
• Indukowanie obumierania płodów w dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do ekspozycji klinicznej u ludzi
• Obumieranie zarodków i mniejsza liczebność miotów u szczurów w badaniach rozwoju embrionalno-płodowego
• Zmiany kośćca płodu u szczurów i królików

Szczególnie istotna jest obserwacja, że zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁶

Działanie immunosupresyjne i fototoksyczność

U myszy dazatynib wykazywał zależne od dawki działanie immunosupresyjne, które można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania.¹⁷

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano potencjalne działanie fototoksyczne w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał efekt fototoksyczny. Jednakże badania in vivo przeprowadzone na bezwłosych samicach myszy nie potwierdziły tego działania nawet po jednorazowym podaniu dawek powodujących narażenie do 3-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).¹⁸

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy dazatynibu badano w dwuletnim badaniu na szczurach. Lek podawano doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa badana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawek początkowych z zalecanego zakresu terapeutycznego od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁹

W badaniu tym zaobserwowano:²⁰

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Znaczenie kliniczne wyników badań rakotwórczości u szczurów dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszej weryfikacji.²¹