Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substrat enzymu CYP3A4, podlega licznym interakcjom z innymi lekami, które mogą wpływać na jego metabolizm i stężenie w osoczu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z innymi produktami leczniczymi, zwłaszcza z inhibitorami lub induktorami CYP3A4, a także z lekami wpływającymi na pH żołądka.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję na dazatynib. Silne inhibitory tego enzymu, takie jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy, nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z dazatynibem. W przypadku konieczności równoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć modyfikację dawki dazatynibu.²

Należy również uwzględnić fakt, że dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%, co może prowadzić do interakcji wypierania innych leków z połączeń białkowych. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jednak dokładnie zbadane.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory CYP3A4 mogą istotnie obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. W badaniach klinicznych wykazano, że podanie ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4) przez 8 dni spowodowało zmniejszenie AUC dazatynibu aż o 82%. Inne leki indukujące CYP3A4, takie jak deksametazon, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy preparaty zawierające ziele dziurawca, również mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu.⁴

Jeśli podanie induktora CYP3A4 jest konieczne, zaleca się wybór alternatywnego leku o słabszym działaniu indukującym. Warto zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie deksametazonu (słabego induktora CYP3A4) z dazatynibem jest dozwolone, choć może powodować zmniejszenie AUC dazatynibu o około 25%, co jednak prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Leki wpływające na pH żołądka

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, dlatego leki wpływające na kwasowość soku żołądkowego mogą istotnie wpływać na jego wchłanianie:

• Antagoniści receptora H2 oraz inhibitory pompy protonowej (IPP) – długotrwałe stosowanie tych leków (np. famotydyny, omeprazolu) może znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib. W badaniach klinicznych wykazano, że podanie famotydyny 10 godzin przed dazatynibem zmniejszało ekspozycję na dazatynib o 61%, a podawanie omeprazolu (40 mg przez 4 dni) zmniejszało AUC dazatynibu o 43% i Cmax o 42%. U pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się rozważenie stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 lub IPP.⁶
• Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne podawanie dazatynibu z lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu zmniejszało AUC dazatynibu o 55% i Cmax o 58%. Jednakże, gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu, nie obserwowano istotnych zmian w ekspozycji na dazatynib. Dlatego leki zobojętniające sok żołądkowy powinny być podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁷

Wpływ dazatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na leki będące substratami CYP3A4. W badaniach na zdrowych ochotnikach wykazano, że pojedyncza dawka 100 mg dazatynibu zwiększała ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4), podnosząc wartość AUC o 20% i Cmax o 37%. Efekt ten może być jeszcze silniejszy przy wielokrotnym podawaniu dazatynibu.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować stosując dazatynib łącznie z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁹

Badania in vitro wskazują również na możliwe interakcje dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak glitazony.¹⁰

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Chociaż w materiałach źródłowych brak bezpośredniej informacji na temat interakcji dazatynibu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych kwestii wynikających z mechanizmu działania tego leku i jego właściwości farmakokinetycznych:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno dazatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym również CYP3A4, który jest głównym enzymem metabolizującym dazatynib. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować CYP3A4, co potencjalnie może prowadzić do zmniejszenia stężenia dazatynibu w osoczu.
• Obciążenie wątroby – jednoczesne stosowanie dazatynibu i alkoholu może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.
• Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane dazatynibu, takie jak nudności, zawroty głowy czy zmęczenie.
• Wchłanianie leku – alkohol może wpływać na pH żołądka, co potencjalnie może zmieniać biodostępność dazatynibu, którego wchłanianie jest zależne od pH.

Ze względu na brak szczegółowych badań oceniających interakcje dazatynibu z alkoholem, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii dazatynibem. W przypadku wątpliwości pacjent powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym leczenie.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Interakcje u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji lekowych z dazatynibem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Chociaż oczekuje się podobnych interakcji u dzieci i młodzieży, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dazatynibu w populacji pediatrycznej, uwzględniając możliwe różnice w metabolizmie leków.¹¹