Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym myszach, szczurach, małpach i królikach.¹

Toksyczność narządowa

Badania niekliniczne wykazały, że główne działania toksyczne dazatynibu dotyczą trzech kluczowych układów: przewodu pokarmowego, układu krwiotwórczego oraz układu limfatycznego.²

W przypadku przewodu pokarmowego, toksyczność stanowiła czynnik ograniczający dawkowanie zarówno u szczurów, jak i małp, przy czym jelito było głównym narządem docelowym. Istotnym jest fakt, że obserwowane zmiany miały charakter odwracalny i ustępowały po przerwaniu podawania leku.³

W układzie krwiotwórczym u szczurów obserwowano minimalne do lekkiego zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne zmiany występowały również u małp, choć z mniejszą częstotliwością.⁴

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów przejawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy oraz zmniejszeniem masy narządów limfoidalnych.⁵

Wpływ na nerki

U małp otrzymujących dazatynib przez okres do 9 miesięcy zaobserwowano zmiany w nerkach, które ograniczały się wyłącznie do zwiększonej mineralizacji śródmiąższowej.⁶

Wpływ na hemostazę

W badaniu ostrej toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki u małp zaobserwowano krwotok skórny. Jednak efektu tego nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym dawkowaniem zarówno u małp, jak i u szczurów.⁷

W badaniach in vitro wykazano, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi oraz wydłuża czas krwawienia in vivo u szczurów, jednak nie powodował samoistnych krwotoków.⁸

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania in vitro na kanale potasowym hERG oraz na włóknach Purkinjego wskazywały na potencjalną możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT) przez dazatynib. Jednakże w badaniu in vivo po podaniu pojedynczej dawki leku małpom z zachowaną świadomością nie zaobserwowano zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG rejestrowanym telemetrycznie.⁹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Ocena potencjału mutagennego i genotoksycznego dazatynibu wykazała:

• Brak działania mutagennego w testach bakteryjnych in vitro (test Amesa)¹⁰
• Brak działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów¹¹
• Efekt klastogenny (uszkodzenie chromosomów) in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO)¹²

Toksyczność reprodukcyjna

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednak przy dawkach powodujących ekspozycję zbliżoną do tej uzyskiwanej u ludzi w warunkach klinicznych, obserwowano obumieranie płodów.¹³

W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował:

• Obumieranie zarodków oraz zmniejszoną liczebność miotów u szczurów
• Zmiany kośćca płodów zarówno u szczurów, jak i u królików

Co istotne, zmiany te występowały przy dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁴

Wpływ na układ immunologiczny

U myszy dazatynib powodował immunosupresję zależną od dawki. Co istotne, efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez redukcję dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania.¹⁵

Potencjał fototoksyczny

W badaniach in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego, dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne. Natomiast w badaniu in vivo po jednorazowym podaniu leku samicom bezwłosych myszy nie stwierdzono działania fototoksycznego przy dawkach powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC).¹⁶

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwuletnie badanie potencjału rakotwórczego dazatynibu podawanego doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa zastosowana dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją obserwowaną u ludzi otrzymujących zalecane dawki początkowe w zakresie od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁷

W badaniach tych zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki leku
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki dazatynibu

Znaczenie tych obserwacji dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi pozostaje niewyjaśnione.¹⁸