Działania niepożądane dazatynibu

Dazatynib (Dasatinib Krka) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Jak każdy lek, dazatynib może powodować działania niepożądane, które występują z różną częstotliwością i nasileniem. Profil bezpieczeństwa dazatynibu został ustalony na podstawie obszernych badań klinicznych z udziałem zarówno dorosłych, jak i pediatrycznych pacjentów.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych z dazatynibem obserwowano różne czasy ekspozycji na lek w zależności od populacji pacjentów. U dorosłych pacjentów z CML w fazie przewlekłej, CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL mediana czasu leczenia wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca). W randomizowanym badaniu obejmującym pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej mediana czasu leczenia wynosiła około 60 miesięcy.²

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie leczenia występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych dazatynibem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.³

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego. Wśród 130 dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej leczonych dazatynibem, tylko u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.⁴

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych dazatynibu należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość), retencja płynów (w tym wysięk opłucnowy), biegunka, bóle głowy, zmęczenie, duszność, wysypka skórna, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe, a także krwawienia.⁵

Zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane sklasyfikowano według układów i narządów oraz częstości występowania.

Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do 6

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Leczenie dazatynibem często wiąże się z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Zaburzenia te pojawiają się wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁷

W badaniu III fazy dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji stwierdzono następujące nieprawidłowości stopnia 3. lub 4. w wynikach badań laboratoryjnych:⁸

• neutropenia (21%)
• małopłytkowość (19%)
• niedokrwistość (10%)

Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączne wskaźniki występowania tych zaburzeń wynosiły odpowiednio 29%, 22% i 13%.⁹

U pacjentów z CML z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem częstość występowania zaburzeń hematologicznych stopnia 3. lub 4. przedstawiała się następująco:¹⁰

U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót do wartości prawidłowych następował w większości przypadków po krótkotrwałym zaprzestaniu podawania leku i (lub) zmniejszeniu dawki. U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, u 1,6% pacjentów po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, konieczne było zaprzestanie leczenia na stałe z powodu mielosupresji.¹¹

Retencja płynów i wysięk opłucnowy

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały:<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 60 miesiącach obserwacji, działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów po leczeniu dazatynibem obejmowały wysięk opłucnowy (28%), obrzęki powierzchowne (14%), nadciśnienie płucne (5%), obrzęk uogólniony (4%) i wysięk osierdziowy (4%). Zastoinową niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc odnotowano u 12

• wysięk opłucnowy (28%)
• obrzęki powierzchowne (14%)
• nadciśnienie płucne (5%)
• obrzęk uogólniony (4%)
• wysięk osierdziowy (4%)
• zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca i obrzęk płuc (<2%)

Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego (dowolnego stopnia) u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła:¹³

• 10% po 12 miesiącach
• 14% po 24 miesiącach
• 19% po 36 miesiącach
• 24% po 48 miesiącach
• 28% po 60 miesiącach

Mediana czasu do wystąpienia pierwszego związanego z dazatynibem wysięku opłucnowego stopnia 1. lub 2. wynosiła 114 tygodni (zakres 4 do 299 tygodni). Wysięk opłucnowy oceniono jako ciężki (stopnia 3. lub 4.) u mniej niż 10% pacjentów z wysiękiem opłucnowym.¹⁴

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu produktu Dasatinib Krka oraz zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów z wysiękiem opłucnowym związanym z leczeniem dazatynibem:¹⁵

• u 62% konieczne było przerwanie podawania leku
• u 41% konieczne było zmniejszenie dawki
• 47% otrzymało leki moczopędne
• 32% otrzymało kortykosteroidy
• 27% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i leki moczopędne
• 12% wymagało terapeutycznego drenażu jamy opłucnej

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca) zgłaszano w związku z leczeniem dazatynibem. W tych przypadkach TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.¹⁶

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 1 pacjent (<1%) leczony dazatynibem miał QTcF >500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji. Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF >500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.<sup data-drug="Dasatinib Krka" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej 1 pacjent ( 500 msec po co najmniej 12 miesiącach obserwacji (patrz punkt 4.4). Nie zgłoszono żadnych dodatkowych pacjentów z wartością QTcF > 500 msec po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.”>17

W 5 badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, u 21 pacjentów (1%) obserwowano wydłużenie odstępu QTcF >500 msec. ^{500 msec (patrz punkt 4.4).”>18}

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłoszono działania niepożądane związane z krwawieniem po stosowanym leczeniu, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa, po krwotoki z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym.¹⁹

Zaburzenia biochemiczne

W badaniu dotyczącym nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej, po co najmniej 12 miesiącach obserwacji, stwierdzono następujące nieprawidłowości stopnia 3. lub 4.:²⁰

• hipofosfatemia (4%)
• zwiększenie aktywności aminotransferaz (≤1%)
• zwiększenie stężenia kreatyniny (≤1%)
• zwiększenie stężenia bilirubiny (≤1%)

Po co najmniej 60 miesiącach obserwacji łączny wskaźnik występowania hipofosfatemii stopnia 3. lub 4. wynosił 7%, zwiększonego stężenia kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. wynosił 1%, a zwiększenia aktywności aminotransferaz stopnia 3. lub 4. pozostał na poziomie 1%.²¹

U około 5% pacjentów leczonych dazatynibem, u których wyjściowe stężenie wapnia w surowicy krwi było prawidłowe, w trakcie leczenia występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4. Nie obserwowano związku pomiędzy obniżeniem stężenia wapnia a objawami klinicznymi.²²

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w monoterapii u dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej był porównywalny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych.²³

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa dazatynibu u dorosłych oraz oczekiwanymi działaniami związanymi z chemioterapią, z wyjątkiem niższego odsetka przypadków wysięku opłucnowego u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych.²⁴

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ ALL częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych z częstością ≥10% u pacjentów leczonych dazatynibem w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiała się następująco: ^{10% u pacjentów leczonych w sposób ciągły.”>25}

Pacjenci w podeszłym wieku

Profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych był podobny, jednak u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne jest wystąpienie częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz zaburzenia apetytu. Stan tych pacjentów należy uważnie kontrolować.²⁶

Podsumowanie bezpieczeństwa dazatynibu

Dazatynib jest skutecznym lekiem w terapii przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia, jednakże jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia licznych działań niepożądanych. Najpoważniejsze z nich to zahamowanie czynności szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość), wysięk opłucnowy, tętnicze nadciśnienie płucne oraz krwawienia. Większość działań niepożądanych jest odwracalna po dostosowaniu dawki lub czasowym przerwaniu leczenia.²⁷

Konieczne jest dokładne monitorowanie pacjentów podczas terapii dazatynibem, zwłaszcza pod kątem mielosupresji i retencji płynów. Wczesne rozpoznanie i odpowiednie leczenie działań niepożądanych pozwala na kontynuację skutecznej terapii u większości pacjentów.