Dawkowanie i sposób podawania Dasatinib Krka

Terapia produktem leczniczym Dasatinib Krka powinna być inicjowana przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu białaczki. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o mocy 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg, co umożliwia elastyczne dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹

Dawkowanie u dorosłych pacjentów

W leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) w fazie przewlekłej zalecana dawka początkowa dazatynibu wynosi 100 mg raz na dobę. Natomiast w przypadku fazy akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL), rekomendowana dawka początkowa to 140 mg raz na dobę.²

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Dawkowanie dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP (przewlekła faza CML z chromosomem Philadelphia) i Ph+ ALL jest określane na podstawie masy ciała pacjenta. Lek jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Istotne jest regularne dostosowywanie dawki do zmian masy ciała dziecka – zaleca się przeliczanie dawki co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to konieczne.³

U dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg nie zaleca się stosowania tabletek – w tej grupie pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Modyfikacja dawki (zwiększenie lub zmniejszenie) powinna być dostosowana do indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Obecnie brak doświadczeń w leczeniu produktem Dasatinib Krka u dzieci poniżej 1 roku życia.⁴

Należy zwrócić uwagę, że dazatynib w postaci tabletek powlekanych i w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest biorównoważny. Pacjenci mogą przejść z jednej postaci farmaceutycznej na drugą, pod warunkiem stosowania się do właściwych zaleceń dotyczących dawkowania dla danej formy leku.⁵

Dawkowanie produktu Dasatinib Krka u dzieci i młodzieży

Uwaga: Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej.⁶

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych dazatynib był podawany dorosłym pacjentom z Ph+ CML w różnych fazach choroby (przewlekłej, akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego) oraz pacjentom z Ph+ ALL, a także dzieciom i młodzieży z Ph+ CML CP do momentu wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaprzestania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi cytogenetycznej lub molekularnej (w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej [CCyR], większej odpowiedzi molekularnej [MMR] i MR4.5) na długoterminowe wyniki choroby.⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosowany był w sposób ciągły jako uzupełnienie kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. W przypadku pacjentów, którzy poddawani są przeszczepieniu komórek macierzystych, możliwe jest podawanie dazatynibu przez dodatkowy rok po przeszczepieniu.⁸

Modyfikacja dawkowania

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z CML i Ph+ ALL dozwolone było zwiększenie dawki dazatynibu do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie udało się uzyskać odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej przy zastosowaniu zalecanej dawki początkowej.⁹

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, którzy nie uzyskali odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach czasowych zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerują leczenie, zaleca się zwiększenie dawki według następującego schematu:¹⁰

¹¹

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, ponieważ w tej grupie pacjentów dazatynib podawany jest w skojarzeniu z chemioterapią.¹²

Dostosowanie dawkowania w przypadku działań niepożądanych

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku występowania zahamowania czynności szpiku kostnego, podczas badań klinicznych stosowano różne strategie modyfikacji leczenia, takie jak przerwy w podawaniu kolejnych dawek, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W razie potrzeby stosowano także przetoczenia płytek krwi i masy czerwonokrwinkowej. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego wdrażano hematopoetyczny czynnik wzrostu.¹³

Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące dostosowania dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości:

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych

ANC (ang. absolute neutrophil count): bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych¹⁴

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP

* tabletka o mniejszej dawce nie jest dostępna¹⁵

Należy sprawdzić, czy cytopenia utrzymująca się dłużej niż 3 tygodnie nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja).¹⁶

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥ 3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie produktu Dasatinib Krka. Po przerwaniu leczenia można wznowić terapię w zmniejszonej dawce. W przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej należy stosować, jeśli to konieczne, tymczasowe zmniejszenie dawki.¹⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1. do 4. nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli opóźnienie kolejnego bloku leczenia przekracza 14 dni z powodu neutropenii i/lub małopłytkowości, należy przerwać leczenie produktem Dasatinib Krka, a następnie wznowić je w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.¹⁸

Jeśli neutropenia i/lub małopłytkowość utrzymują się i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego < 10%, leczenie produktem Dasatinib Krka należy przerwać do czasu osiągnięcia ANC > 500/μl (0,5 x 10⁹/l), po czym można wznowić leczenie pełną dawką. Przy komórkowości szpiku kostnego > 10%, można rozważyć wznowienie leczenia produktem Dasatinib Krka.^{Niehematologiczne działania niepożądane}

W przypadku wystąpienia umiarkowanego niehematologicznego działania niepożądanego 2. stopnia po podaniu dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Przy ponownym wystąpieniu działania niepożądanego konieczne jest zmniejszenie dawki.²⁰

W przypadku ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. związanego ze stosowaniem dazatynibu, leczenie należy przerwać do czasu ustąpienia działania. Następnie, w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego, można wznowić leczenie stosując odpowiednio zmniejszoną dawkę:²¹

• U pacjentów w fazie przewlekłej CML, otrzymujących dawkę 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, a w razie konieczności kolejne zmniejszenie z 80 mg do 50 mg raz na dobę.²²
• U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, otrzymujących dawkę 140 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, a w razie konieczności kolejne zmniejszenie ze 100 mg do 50 mg raz na dobę.²³
• U dzieci i młodzieży z CML CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wcześniej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku hematologicznych działań niepożądanych.²⁴
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych wcześniej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku hematologicznych działań niepożądanych, a w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o jeden poziom.²⁵

Wysięk w jamie opłucnej

W przypadku stwierdzenia wysięku w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu przeprowadzenia diagnostyki, ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu około tygodnia, należy rozważyć zastosowanie leków moczopędnych i/lub glikokortykosteroidów, lub obu grup leków jednocześnie.²⁶

Po wyleczeniu pierwszego epizodu wysięku w jamie opłucnej można rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. W przypadku wyleczenia kolejnego epizodu, należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Po wyleczeniu ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.), leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, dostosowanej do początkowej ciężkości działania niepożądanego.²⁷

Modyfikacja dawki przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z produktem Dasatinib Krka. W miarę możliwości należy wybrać inny lek, który nie hamuje enzymów lub który hamuje je jedynie minimalnie.²⁸

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie produktu Dasatinib Krka z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć następujące zmniejszenie dawki:²⁹

• 40 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 140 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 100 mg na dobę
• 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 70 mg na dobę

W przypadku pacjentów przyjmujących Dasatinib Krka w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę, należy rozważyć przerwanie podawania leku do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4 lub zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁰

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku wynoszący około 1 tygodnia, po którym można wznowić stosowanie produktu Dasatinib Krka. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny zapewnić pole pod krzywą (AUC) w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak brak jest danych klinicznych dotyczących takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.³¹

Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku wynoszący około 1 tygodnia, po którym można zwiększyć dawkę dazatynibu.³²

Stosowanie u szczególnych populacji pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u tych pacjentów.³³

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby produkt Dasatinib Krka należy stosować z zachowaniem ostrożności.³⁴

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Z badań wykluczono pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż górna granica normy. Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.³⁵

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dasatinib Krka musi być podawany doustnie. Tabletki powlekane należy połykać w całości – nie wolno ich rozkruszać, ciąć ani żuć, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem.³⁶

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę rozdrobnioną jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek, dostępny jest również dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁷

Produkt leczniczy Dasatinib Krka można podawać niezależnie od posiłków i należy przyjmować go o tej samej porze każdego dnia (rano lub wieczorem). Nie należy stosować produktu Dasatinib Krka z grejpfrutem ani sokiem grejpfrutowym.³⁸