Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dasatinib Krka

Stosowanie dazatynibu wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i zachowania środków ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko związane z leczeniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat najważniejszych aspektów bezpieczeństwa terapii.¹

Klinicznie istotne interakcje farmakologiczne

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza możliwość wystąpienia interakcji z wieloma jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, szczególnie tymi metabolizowanymi przez ten sam szlak enzymatyczny.²

Należy szczególnie uważać na następujące interakcje:

• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one znacząco zwiększać ekspozycję na dazatynib.³
• U pacjentów leczonych dazatynibem nie należy stosować induktorów CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca), gdyż mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Zaleca się zastosowanie alternatywnych preparatów o słabszym działaniu indukującym.⁴
• Zachowanie ostrożności jest wymagane przy jednoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu), ponieważ dazatynib może zwiększać ich ekspozycję.⁵
• Jednoczesne stosowanie antagonistów receptora histaminowego H2 (np. famotydyna), inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazol) oraz preparatów zawierających wodorotlenek glinu/magnezu może zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów H2 i inhibitorów pompy protonowej. Produkty zawierające wodorotlenek glinu/magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.⁶

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Zaburzenia te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii – badanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs) co tydzień przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁸
• U dorosłych oraz dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej – badanie morfologii krwi z rozmazem co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią – badanie CBCs przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBCs należy wykonywać co 2 dni aż do ustąpienia objawów.¹⁰

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹¹

Krwawienia

U pacjentów otrzymujących dazatynib mogą wystąpić krwawienia o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych obserwowano przypadki krwawień ciężkich, w tym krwawień w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) oraz z przewodu pokarmowego.¹²

Badania laboratoryjne wykazały, że dazatynib wpływa w sposób odwracalny na aktywację płytek krwi, co może zwiększać ryzyko krwawień. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leków hamujących czynność płytek krwi lub przeciwzakrzepowych.¹³

Retencja płynów

Leczenie dazatynibem może powodować retencję płynów, szczególnie istotnym klinicznie problemem jest wysięk w jamie opłucnej. Inne powikłania związane z retencją płynów to wysięk osierdziowy, obrzęk płuc i nadciśnienie płucne.¹⁴

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.¹⁵

W leczeniu działań niepożądanych związanych z retencją płynów stosuje się zwykle leczenie podtrzymujące, obejmujące leki moczopędne i krótkie cykle steroidów.¹⁶

Pacjenci w wieku 65 lat i starsi są bardziej narażeni na wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca, dlatego należy ich stan dokładnie monitorować.¹⁷

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej zgłaszano również przypadki odmy opłucnowej.¹⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP), potwierdzane poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca. TNP może wystąpić nawet po ponad roku leczenia dazatynibem.¹⁹

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁰
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Należy również rozważyć jego wykonanie u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²¹
• U pacjentów, u których wystąpiła duszność i zmęczenie po rozpoczęciu leczenia, należy wykluczyć przyczyny takie jak wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.²²
• W przypadku podejrzenia TNP należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie. Jeśli nie ma wyjaśnienia objawów lub brak poprawy po modyfikacji dawkowania, należy rozważyć diagnozę TNP.²³
• W przypadku potwierdzenia rozpoznania TNP należy całkowicie zaprzestać leczenia dazatynibem.²⁴

U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem po zaprzestaniu terapii obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.²⁵

Wydłużenie odstępu QT

Dane z badań in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).²⁶

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• z wydłużonym odstępem QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia²⁷
• z hipokalemią lub hipomagnezemią²⁸
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT²⁹
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT³⁰
• otrzymujących dużą dawkę skumulowaną antracyklin³¹

Przed podaniem dazatynibu należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię.³²

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić działania niepożądane związane z sercem, takie jak zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT oraz zawał serca (w tym zakończony zgonem).³³

Działania niepożądane związane z sercem występują znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i nadmierne pocenie się.³⁴

W przypadku wystąpienia objawów sercowych:

• należy przerwać podawanie dazatynibu i rozważyć konieczność zastosowania alternatywnego leczenia CML³⁵
• przed wznowieniem leczenia należy przeprowadzić ocenę funkcji serca³⁶
• po ustąpieniu działań niepożądanych o nasileniu ≤ stopnia 2. można podać dazatynib w niezmienionej dawce³⁷
• w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) należy zastosować zmniejszoną dawkę dazatynibu³⁸

Pacjenci kontynuujący leczenie powinni być poddawani okresowej kontroli. Należy pamiętać, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.³⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, były związane z wystąpieniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁴⁰

Jeśli u pacjenta leczonego dazatynibem wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na TMA, należy:

• przerwać leczenie dazatynibem⁴¹
• przeprowadzić dokładną ocenę TMA, włącznie z oznaczeniem aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁴²
• nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13⁴³

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zakażenia po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu.⁴⁴

Zalecenia dotyczące monitorowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV.⁴⁵
• U pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B.⁴⁶
• Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁴⁷

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych dazatynibu u dzieci i młodzieży obserwowano działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju.⁴⁸

Obserwowane problemy to:

• opóźnienie zrastania się nasad kości⁴⁹
• osteopenia⁵⁰
• opóźnienie wzrostu⁵¹
• ginekomastia⁵²

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi.⁵³

Zaleca się dokładne monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁵⁴

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych po zastosowaniu pojedynczej dawki, pacjenci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dazatynibu. Ze względu na ograniczenia tych badań zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania dazatynibu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.⁵⁵

Substancje pomocnicze

Produkt Dasatinib Krka zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.⁵⁶

Zawartość laktozy w poszczególnych tabletkach wynosi:

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.⁵⁷