Właściwości farmakodynamiczne
Rosuvastatin Krka 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Rosuvastatin Krka

Rosuvastatin Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA, oznaczonej kodem ATC: C10AA07. Lek ten wykazuje złożone właściwości farmakodynamiczne, które przekładają się na jego skuteczność terapeutyczną w różnych grupach pacjentów z zaburzeniami lipidowymi.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA – enzymu, który ogranicza szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.²

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo, lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek LDL i VLDL w organizmie.³

Wpływ na profil lipidowy

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy, obejmujący:

• Zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu
• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów
• Zwiększenie stężenia frakcji HDL-cholesterolu

Dodatkowo lek powoduje zmniejszenie stężenia lipoproteiny ApoB, frakcji nie-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.⁴

Rozuwastatyna korzystnie zmienia także wskaźniki lipidowe takie jak: LDL-C/HDL-C, całkowity C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które są istotnymi markerami ryzyka sercowo-naczyniowego.⁵

Reakcja na zastosowaną dawkę

Skuteczność rozuwastatyny w obniżaniu parametrów lipidowych wykazuje zależność od dawki, co przedstawiono w poniższej tabeli:

Dane w tabeli przedstawiają procentowe zmiany w stosunku do wartości początkowych u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.⁶

Dynamika działania

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny charakteryzuje się szybkim początkiem i stabilnym utrzymywaniem się efektu:

• Efekt terapeutyczny jest osiągany już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• 90% pełnej odpowiedzi obserwuje się w ciągu 2 tygodni
• Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodni
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez cały okres stosowania leku

Ta szybka i stabilna odpowiedź terapeutyczna ma znaczenie kliniczne w kontekście redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność w różnych populacjach pacjentów

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność u dorosłych pacjentów z hipercholesterolemią z lub bez współistniejącej hipertriglicerydemii. Co istotne, efektywność terapeutyczna nie jest zależna od rasy, płci, wieku czy występowania chorób współistniejących, takich jak cukrzyca czy rodzinna hipercholesterolemia.⁸

W badaniach klinicznych fazy III rozuwastatyna wykazała wysoką skuteczność w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l), zgodnie z rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS) z 1998 roku. Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, z 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (9

Rodzinna hipercholesterolemia

W badaniu obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zastosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 mg do 80 mg (schemat z wymuszonym zwiększaniem dawki) wykazało istotne korzyści w zakresie profilu lipidowego. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Co ważne, stężenie LDL-C <3 mmol/l (cel terapii wg zaleceń EAS) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 mg do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki wykazały korzystne działanie na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C 10

W badaniu pacjentów z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią (n=42, w tym 8 dzieci i młodzieży) oceniano efekt terapeutyczny rozuwastatyny w dawkach od 20 mg do 40 mg. W ogólnej populacji badanej stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.¹¹

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że skojarzone stosowanie rozuwastatyny może zwiększać jej skuteczność terapeutyczną:

• Jednoczesne podawanie z fenofibratem zwiększa skuteczność w redukcji stężenia triglicerydów
• Łączne stosowanie z niacyną prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C

Takie połączenia mogą być szczególnie korzystne u pacjentów z mieszanymi zaburzeniami lipidowymi.¹²

Badanie METEOR

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR) oceniano wpływ rozuwastatyny na progresję miażdżycy tętnic. Badanie przeprowadzono u 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (ryzyko Framingham <10% przez ponad 10 lat), ze średnim stężeniem LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale z subkliniczną miażdżycą tętnic rozpoznawaną na podstawie grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT).<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (METEOR), randomizowano 984 pacjentów w wieku 45-70 lat oraz z małym ryzykiem choroby wieńcowej (określanym w skali ryzyka Framingham jako 13

Pacjenci otrzymywali 40 mg rozuwastatyny raz na dobę lub placebo przez 2 lata. Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12%/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p<0,0001)] w przypadku placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna istotnie spowalniała odsetek progresji maksymalnej CIMT w 12 punktach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0,0145 mm/rok [95% CI -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym wynosiła -0,0014 mm/rok [-0,12 %/rok (nieistotna)] dla rozuwastatyny w porównaniu do progresji +0,0131 mm/rok [1,12%/rok (p14

Należy podkreślić, że dotychczas nie wykazano bezpośredniej korelacji pomiędzy obniżeniem CIMT a zmniejszeniem ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych. Ponadto, populacja pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR reprezentowała grupę niskiego ryzyka choroby wieńcowej serca i nie odzwierciedlała populacji docelowej dla rozuwastatyny 40 mg, która powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią z grupy wysokiego ryzyka epizodów sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badanie JUPITER

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 osób: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestnicy byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹⁶

W grupie leczonej rozuwastatyną stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p17

Analizy w podgrupach wysokiego ryzyka wykazały istotne korzyści terapeutyczne rozuwastatyny:

• W podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wyjściowy wynik w skali ryzyka Framingham >20%, n=1558) stwierdzono znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego (p=0,028) w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat.
• W podgrupie wysokiego ryzyka według skali SCORE ≥5% (n=9302) zaobserwowano istotną redukcję ryzyka w złożonym punkcie końcowym (p=0,0003) w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka częstości zdarzeń wynosiło 5,1 na 1000 pacjento-lat.

W obu podgrupach całkowita śmiertelność pozostała bez istotnych zmian.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów stosujących rozuwastatynę i 6,2% przyjmujących placebo przerwało badanie ze względu na wystąpienie działań niepożądanych.¹⁹

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:

• Ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• Ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• Wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w przypadku placebo były:

• Infekcje układu moczowego (8,7% vs 8,6%)
• Zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%)
• Ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• Ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

Profil działań niepożądanych wskazuje na dobrą tolerancję rozuwastatyny przez pacjentów.²⁰

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), a następnie 40-tygodniową otwartą fazę z dostosowaniem dawki rozuwastatyny (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci znajdowali się w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a u dziewcząt minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki.²¹

Pacjentom podawano 5 mg, 10 mg lub 20 mg rozuwastatyny lub placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni. Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a 17%, 18%, 40% i 25% znajdowało się odpowiednio w II, III, IV lub V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera.²²

W fazie kontrolowanej placebo zaobserwowano istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL zależne od dawki:

• 5 mg rozuwastatyny: zmniejszenie o 38,3%
• 10 mg rozuwastatyny: zmniejszenie o 44,6%
• 20 mg rozuwastatyny: zmniejszenie o 50,0%
• Placebo: zmniejszenie o 0,7%

Wyniki te świadczą o silnym efekcie hipolipemizującym rozuwastatyny również w populacji pediatrycznej.²³

Na koniec 40-tygodniowej, otwartej fazy badania, w której stopniowo zwiększano dawkę rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/l.²⁴

Po 52 tygodniach badań nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI lub dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży.²⁵

Przeprowadzono również 2-letnie otwarte badanie kliniczne z dostosowywaniem dawki rozuwastatyny u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). Dawka początkowa wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U dzieci w wieku 6-9 lat (n=64) maksymalna dozwolona dawka wynosiła 10 mg, a u dzieci w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 26

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych o 43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W poszczególnych grupach wiekowych redukcja LDL-C wyniosła:²⁷

• Wiek 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Wiek 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl)
• Wiek 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl)

Wyniki pokazują dobrą skuteczność rozuwastatyny we wszystkich grupach wiekowych dzieci i młodzieży.<sup data-drug="Rosuvastatin Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 28

Stosowanie rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg prowadziło także do statystycznie istotnych zmian względem wartości wyjściowych następujących parametrów lipidowych: HDL-C, TC, nie-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nie-HDL C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany potwierdzały poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez pełne 2 lata badania.²⁹

Po 24 miesiącach terapii nie wykazano wpływu na wzrost, masę ciała, indeks BMI ani dojrzałość płciową, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania rozuwastatyny w populacji pediatrycznej.³⁰

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne ze zmianą schematu leczenia w toku (cross-over), w którym oceniano skuteczność rozuwastatyny w dawce 20 mg raz dziennie u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³¹

Badanie składało się z kilku faz:

• 4-tygodniowa czynna faza wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• Faza cross-over obejmująca 6-tygodniowy okres leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem podawania placebo
• 12-tygodniowa faza leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³²

Po 6 tygodniach terapii rozuwastatyną w dawce 20 mg zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³³

• Cholesterolu całkowitego: -20,1% (p=0,003)
• Cholesterolu nie-HDL-C: -22,9% (p=0,003)
• ApoB: -17,1% (p=0,024)

Dodatkowo zaobserwowano redukcję stężeń TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1.³⁴

Efekt terapeutyczny utrzymywał się podczas kontynuacji leczenia – zmniejszenie stężenia LDL-C po 6 tygodniach stosowania rozuwastatyny w dawce 20 mg (które nastąpiło po 6 tygodniach podawania placebo) pozostawało stabilne przez 12 tygodni ciągłego leczenia.³⁵

U jednego pacjenta, u którego zwiększono dawkę do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężeń LDL-C (8,0%), całkowitego C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia, co wskazuje na możliwość dodatkowej korzyści z zastosowania wyższej dawki u części pacjentów.³⁶

W długoterminowym rozszerzeniu badania u 9 pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%, co potwierdza długotrwałą skuteczność terapii.³⁷

Podobne wyniki uzyskano w otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano zmniejszenie stężeń:³⁸

• LDL-C: -21,0%
• Cholesterolu całkowitego: -19,2%
• Cholesterolu nie-HDL: -21,0%

Wyniki te były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, co potwierdza powtarzalność efektu terapeutycznego w tej grupie pacjentów.

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.³⁹