Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rozuwastatyna, jako substancja aktywna produktu leczniczego Rosuvastatin Krka, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Interakcje te wynikają głównie z wpływu na białka transportujące, metabolizm oraz z mechanizmów farmakodynamicznych.¹

Inhibitory białek transportujących

Rozuwastatyna jest substratem dla specyficznych białek transportujących, przede wszystkim dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Leki będące inhibitorami tych białek transportujących mogą znacząco zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie miopatii.²

Interakcje z wybranymi lekami

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny prowadzi do około 7-krotnego zwiększenia pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z wartością obserwowaną u zdrowych ochotników. Z tego powodu rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących jednocześnie cyklosporynę. Warto zauważyć, że sama rozuwastatyna nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteazy: Stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z inhibitorami proteazy może powodować znaczące zwiększenie ekspozycji na rozuwastatynę. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony. Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podanie 10 mg rozuwastatyny oraz kombinacji 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru prowadzi do trzykrotnego zwiększenia AUC i siedmiokrotnego zwiększenia Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteazy wymaga staranneg doboru dawki rozuwastatyny, uwzględniającego przewidywany wzrost ekspozycji.⁴

Leki zmniejszające stężenie lipidów: Gemfibrozyl podawany jednocześnie z rozuwastatyną powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC). Chociaż nie oczekuje się istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenofibratem, możliwe są interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA z gemfibrozylem, fenofibratem lub innymi fibratami, a także niacyną (kwasem nikotynowym) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (≥1 g/dobę), zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Leczenie skojarzone fibratami i rozuwastatyną w dawce 30 mg lub 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów stosujących fibraty leczenie rozuwastatyną należy rozpoczynać od dawki 5 mg.⁵

Ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powoduje 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem, co może mieć wpływ na występowanie działań niepożądanych.⁶

Leki przeciw nadkwaśności: Zawiesiny zmniejszające kwaśność soku żołądkowego, zawierające wodorotlenek glinu i magnezu, zmniejszają stężenie rozuwastatyny w osoczu o około 50%. Efekt ten jest mniejszy, gdy leki zobojętniające są zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Praktyczne znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało dokładnie zbadane.⁷

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny.⁸

Enzymy układu cytochromu P450: Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te wykazują słabe powinowactwo do rozuwastatyny, co sprawia, że interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 są mało prawdopodobne. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4).⁹

Tikagrelor: Może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Dokładny mechanizm nie jest znany, ale w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy. Jeśli zaobserwuje się, że tikagrelor zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej, jednak należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹⁰

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie rozuwastatyną na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) u pacjentów przyjmujących takie skojarzenie leków.¹¹

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane leki

Antagoniści witaminy K: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio monitorować wartości INR.¹²

Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa AUC etynyloestradiolu o 26% i norgestrelu o 34%. Te zmiany należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania jak w przypadku środków antykoncepcyjnych. Warto jednak zaznaczyć, że leki te były jednocześnie stosowane i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych.¹³

Digoksyna: Na podstawie przeprowadzonych badań dotyczących interakcji można stwierdzić, że nie występują klinicznie istotne interakcje między rozuwastatyną a digoksyną.¹⁴

Interakcje rozuwastatyny z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Rosuvastatin Krka nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji rozuwastatyny z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania statyn, w tym rozuwastatyny.

Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy leków, a także potencjalnie zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Ponieważ rozuwastatyna, podobnie jak inne statyny, może w rzadkich przypadkach powodować podwyższenie enzymów wątrobowych, jednoczesne spożywanie alkoholu mogłoby teoretycznie zwiększać to ryzyko.

Dodatkowo, zarówno statyny jak i alkohol mogą w niektórych przypadkach powodować bóle mięśniowe, dlatego ich jednoczesne stosowanie mogłoby potencjalnie zwiększać ryzyko miopatii. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby lub u osób regularnie spożywających znaczne ilości alkoholu.

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia rozuwastatyną i regularną kontrolę parametrów wątrobowych zgodnie z zaleceniami lekarza, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Tabela interakcji z rozuwastatyną

Dodatkowe informacje dotyczące interakcji

Leki, które nie wykazały klinicznie istotnych interakcji z rozuwastatyną podczas odpowiednich badań, obejmują:¹⁵

• Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni
• Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę przez 7 dni
• Flukonazol 200 mg raz na dobę przez 11 dni
• Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę przez 8 dni
• Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni
• Ryfampina 450 mg raz na dobę przez 7 dni
• Sylimaryna 140 mg trzy razy na dobę przez 5 dni

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych. Zakres i nasilenie interakcji u dzieci i młodzieży nie są w pełni poznane, dlatego podczas stosowania rozuwastatyny w tych grupach wiekowych należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić możliwość występowania podobnych interakcji jak u dorosłych.¹⁶

Zasady modyfikacji dawki rozuwastatyny przy interakcjach

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z lekami zwiększającymi jej ekspozycję ogólnoustrojową, dawkowanie rozuwastatyny powinno być odpowiednio dostosowane:¹⁷

• Należy rozpocząć od dawki 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe.
• Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby spodziewana ekspozycja nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez leków wchodzących w interakcje.
• Przykłady dostosowania dawki:
  • Dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne)
  • Dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu połączenia atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne)