Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Itrakonazol, substancja czynna preparatu Itragen, wchodzi w liczne, klinicznie istotne interakcje z wieloma produktami leczniczymi. Mechanizmy tych interakcji opierają się głównie na wpływie na wchłanianie itrakonazolu, jego metabolizm oraz zdolność do hamowania metabolizmu innych leków. Szczegółowe zrozumienie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku.¹

Czynniki wpływające na wchłanianie itrakonazolu

Produkty lecznicze zmniejszające kwaśność soku żołądkowego mogą znacząco zaburzać wchłanianie itrakonazolu uwalnianego z kapsułek Itragen. Dotyczy to przede wszystkim leków zobojętniających kwas żołądkowy, inhibitorów pompy protonowej oraz antagonistów receptora H2.²

Produkty lecznicze wpływające na metabolizm itrakonazolu

Itrakonazol podlega metabolizmowi głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Leki będące induktorami tego enzymu mogą powodować znaczące zmniejszenie biodostępności itrakonazolu i jego aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu, co może prowadzić do istotnego obniżenia skuteczności terapeutycznej.³

Do silnych induktorów CYP3A4, których jednoczesne stosowanie z itrakonazolem nie jest zalecane, należą:

• Ryfampicyna – lek przeciwgruźliczy, który może drastycznie zmniejszyć stężenie itrakonazolu we krwi⁴
• Ryfabutyna – inny lek przeciwgruźliczy o podobnym mechanizmie wpływu na metabolizm itrakonazolu⁵
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy, który może znacząco redukować biodostępność itrakonazolu⁶
• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy i stabilizator nastroju⁷
• Hypericum perforatum (ziele dziurawca) – ziołowy produkt leczniczy stosowany w terapii depresji⁸
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy i uspokajający⁹
• Izoniazyd – lek przeciwgruźliczy¹⁰

Z kolei silne inhibitory enzymu CYP3A4 mogą powodować zwiększenie biodostępności itrakonazolu, co może prowadzić do nasilenia działania terapeutycznego oraz potencjalnych działań niepożądanych. Do takich leków należą:

• Rytonawir – inhibitor proteazy HIV, który może znacząco zwiększać stężenie itrakonazolu¹¹
• Indynawir – inny inhibitor proteazy HIV o podobnym wpływie¹²
• Klarytromycyna – antybiotyk makrolidowy hamujący CYP3A4¹³
• Erytromycyna – inny antybiotyk makrolidowy o podobnym wpływie na metabolizm itrakonazolu¹⁴

Wpływ itrakonazolu na metabolizm innych leków

Itrakonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, co może prowadzić do hamowania metabolizmu wielu leków metabolizowanych przez ten enzym. W konsekwencji może dojść do nasilenia i/lub przedłużenia ich działania, w tym działań niepożądanych.¹⁵

Należy pamiętać, że stężenie itrakonazolu w surowicy krwi obniża się stopniowo po zakończeniu leczenia, zależnie od zastosowanej dawki i czasu terapii. Ma to istotne znaczenie przy ocenie wpływu hamującego itrakonazolu na jednocześnie stosowane produkty lecznicze.¹⁶

Produkty lecznicze przeciwwskazane do stosowania z itrakonazolem

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z następującymi lekami jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na ryzyko poważnych interakcji:

• Leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT i w konsekwencji zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes:
  • Astemizol – lek przeciwhistaminowy¹⁷
  • Beprydyl – lek stosowany w chorobie niedokrwiennej serca¹⁸
  • Cyzapryd – lek prokinetyczny stosowany w zaburzeniach motoryki przewodu pokarmowego¹⁹
  • Dofetylit – lek przeciwarytmiczny²⁰
  • Chinidyna – lek przeciwarytmiczny²¹
  • Lewacetylmetadol (lewometadyl) – stosowany w leczeniu uzależnienia od opioidów²²
  • Mizolastyna – lek przeciwhistaminowy²³
  • Pimozyd – lek przeciwpsychotyczny²⁴
  • Sertindol – lek przeciwpsychotyczny²⁵
  • Terfenadyna – lek przeciwhistaminowy²⁶
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4:
  • Atorwastatyna – może prowadzić do zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy²⁷
  • Lowastatyna – podobne ryzyko jak przy atorwastatynie²⁸
  • Symwastatyna – podobne ryzyko jak przy atorwastatynie²⁹
• Benzodiazepiny o krótkim czasie działania:
  • Triazolam – zwiększone ryzyko sedacji i depresji ośrodkowego układu nerwowego³⁰
  • Midazolam podawany doustnie – podobne ryzyko jak przy triazolamu³¹
• Alkaloidy sporyszu:
  • Dihydroergotamina – ryzyko zwiększonej toksyczności alkaloidów sporyszu prowadzącej do ergotyzmu³²
  • Ergometryna (ergonowina) – podobne ryzyko jak przy dihydroergotaminie³³
  • Ergotamina – podobne ryzyko jak przy dihydroergotaminie³⁴
  • Metyloergometryna (metyloergonowina) – podobne ryzyko jak przy dihydroergotaminie³⁵
• Inne:
  • Eletryptan – stosowany w leczeniu migreny³⁶
  • Nizoldypina – antagonista kanałów wapniowych³⁷

Leki wymagające zachowania ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z itrakonazolem

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu z antagonistami kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. Poza interakcjami farmakokinetycznymi obejmującymi enzymy CYP3A4, antagoniści kanałów wapniowych mogą wykazywać działanie inotropowe ujemne, które może się sumować z podobnym działaniem itrakonazolu.³⁸

Następujące leki należy stosować ostrożnie, wraz z monitorowaniem ich stężenia w surowicy, działania terapeutycznego oraz działań niepożądanych. W razie konieczności wskazane może być zmniejszenie dawki tych leków w trakcie jednoczesnego stosowania z itrakonazolem:

• Doustne leki przeciwzakrzepowe – zwiększone ryzyko krwawień wskutek nasilenia działania przeciwzakrzepowego³⁹
• Inhibitory proteazy wirusa HIV:
  • Indynawir – możliwe zwiększenie stężenia obu leków w surowicy⁴⁰
  • Rytonawir – podobny efekt jak przy indynawirze⁴¹
  • Sakwinawir – podobny efekt jak przy indynawirze⁴²
• Leki przeciwnowotworowe:
  • Busulfan – zwiększone ryzyko toksyczności związane z podwyższonym stężeniem leku⁴³
  • Docetaksel – podobny efekt jak przy busulfanie⁴⁴
  • Trimetreksat – podobny efekt jak przy busulfanie⁴⁵
  • Alkaloidy barwinka – podobny efekt jak przy busulfanie⁴⁶
• Antagoniści kanałów wapniowych metabolizowane przez CYP3A4:
  • Pochodne dihydropirydyny – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁴⁷
  • Werapamil – zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym kardiotoksyczności⁴⁸
• Leki immunosupresyjne:
  • Cyklosporyna – zwiększone ryzyko nefrotoksyczności⁴⁹
  • Syrolimus (rapamycyna) – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁵⁰
  • Takrolimus – zwiększone ryzyko nefrotoksyczności⁵¹
• Glikokortykosteroidy:
  • Budezonid – zwiększone ryzyko działań niepożądanych typowych dla glikokortykosteroidów⁵²
  • Deksametazon – podobny efekt jak przy budezonidzie⁵³
  • Flutykazon – podobny efekt jak przy budezonidzie⁵⁴
  • Metyloprednizolon – podobny efekt jak przy budezonidzie⁵⁵
• Digoksyna – zwiększone ryzyko intoksykacji digoksyną poprzez hamowanie glikoproteiny P⁵⁶
• Inne leki:
  • Alfentanyl – zwiększone ryzyko depresji oddechowej⁵⁷
  • Alprazolam – nasilenie sedacji⁵⁸
  • Brotyzolam – nasilenie sedacji⁵⁹
  • Buspiron – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁶⁰
  • Karbamazepina – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁶¹
  • Cilostazol – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁶²
  • Dizopiramid – zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym kardiotoksyczności⁶³
  • Ebastyna – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁶⁴
  • Fentanyl – zwiększone ryzyko depresji oddechowej⁶⁵
  • Halofantryna – zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym kardiotoksyczności⁶⁶
  • Midazolam podawany dożylnie – nasilenie sedacji⁶⁷
  • Reboksetyna – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁶⁸
  • Repaglinid – zwiększone ryzyko hipoglikemii⁶⁹
  • Ryfabutyna – zwiększone ryzyko działań niepożądanych⁷⁰

Interakcja z loperamidem

Jednoczesne podawanie itrakonazolu i loperamidu, który jest substratem dla CYP3A4, CYP2C8 i P-glikoproteiny, prowadzi do 3-4-krotnego wzrostu stężenia loperamidu w osoczu. Mimo że wzrost ten nie był związany z mierzalnym wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, kliniczne znaczenie tej interakcji farmakokinetycznej pozostaje nieznane.⁷¹

Brak istotnych interakcji

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji itrakonazolu z:

• Zydowudyną (AZT) – lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu HIV⁷²
• Fluwastatyną – inhibitor reduktazy HMG-CoA⁷³

Nie zaobserwowano indukującego wpływu itrakonazolu na metabolizm etynyloestradiolu i noretysteronu. W badaniu farmakokinetycznym interakcji itrakonazolu (200 mg/dobę przez 16 dni) z podanym jednokrotnie (w dniu 15) doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 1 mg noretysteronu i 0,035 mg etynyloestradiolu, nie wykazano istotnego wpływu na Cmax tych składników. AUC zwiększyło się odpowiednio o około 37% dla noretysteronu i 25% dla etynyloestradiolu, co oznacza, że nie przewiduje się zmiany działania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i noretysteron stosowanych w skojarzeniu z itrakonazolem.⁷⁴

Brak interakcji na poziomie wiązania z białkami

W badaniach in vitro nie wykazano interakcji na poziomie wiązania z białkami osocza pomiędzy itrakonazolem a następującymi lekami:

• Imipramina – lek przeciwdepresyjny⁷⁵
• Propranolol – beta-adrenolityk⁷⁶
• Diazepam – anksjolityk z grupy benzodiazepin⁷⁷
• Cymetydyna – antagonista receptora H2⁷⁸
• Indometacyna – niesteroidowy lek przeciwzapalny⁷⁹
• Tolbutamid – lek przeciwcukrzycowy z grupy pochodnych sulfonylomocznika⁸⁰
• Sulfametazyna – sulfonamid⁸¹

Interakcje z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach itrakonazolu z alkoholem etylowym, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych aspektów związanych z potencjalnym ryzykiem takiego połączenia:

1. Wpływ na metabolizm wątrobowy – zarówno itrakonazol, jak i alkohol etylowy są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie wątroby i potencjalnie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, szczególnie u pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami wątroby.
2. Wpływ na układ nerwowy – itrakonazol może powodować zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia jako działania niepożądane. Spożywanie alkoholu może nasilać te objawy, zwiększając ryzyko wypadków i urazów.
3. Interakcja z enzymami cytochromu P450 – alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm itrakonazolu. Może to teoretycznie prowadzić do zmian w stężeniu itrakonazolu w osoczu.
4. Działanie drażniące na przewód pokarmowy – zarówno itrakonazol, jak i alkohol mogą powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko dolegliwości żołądkowo-jelitowych, takich jak nudności, wymioty czy bóle brzucha.

Z uwagi na powyższe, podczas terapii itrakonazolem zaleca się unikanie spożywania alkoholu lub znaczne ograniczenie jego ilości, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby, zaburzeniami czynności nerek, osobami starszymi oraz pacjentami przyjmującymi inne leki metabolizowane przez CYP3A4.

Tabela interakcji lekowych z itrakonazolem