Właściwości farmakokinetyczne
ItraGen 100 mg

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Itrakonazol wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się nieliniowością i kumulacją w osoczu po wielokrotnym podaniu. Po doustnym podaniu kapsułek maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-5 godzin. Stężenie stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 15 dni i wynosi 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml oraz 2,0 µg/ml, odpowiednio dla dawek 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę i 200 mg dwa razy na dobę. Końcowy okres półtrwania itrakonazolu wynosi od 16 do 28 godzin po podaniu pojedynczej dawki i wydłuża się do 34-42 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu w osoczu zmniejsza się do wartości prawie niewykrywalnych w ciągu 7-14 dni, zależnie od dawki i czasu trwania terapii. Średni całkowity klirens osoczowy itrakonazolu po podaniu dożylnym wynosi 278 ml/min, przy czym przy wyższych dawkach ulega on zmniejszeniu z powodu mechanizmu wysycenia metabolizmu wątrobowego.¹

Wchłanianie

Itrakonazol szybko wchłania się po podaniu doustnym w postaci kapsułek, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-5 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 55%. Istotnym czynnikiem wpływającym na absorpcję leku jest obecność pokarmu – maksymalna dostępność biologiczna występuje, gdy itrakonazol przyjmowany jest bezpośrednio po posiłku.

Kwasowość soku żołądkowego ma znaczący wpływ na wchłanianie itrakonazolu. U pacjentów z obniżoną kwasowością soku żołądkowego, w tym przyjmujących leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego (antagoniści receptora H2, inhibitory pompy protonowej) lub z achlorhydrią będącą następstwem określonych stanów chorobowych, wchłanianie itrakonazolu jest zmniejszone. W takich przypadkach skutecznym rozwiązaniem może być podanie leku na czczo z kwaśnym napojem, np. niedietetyczną colą, co zwiększa absorpcję do poziomu porównywalnego z tym obserwowanym przy standardowym podaniu.²

Dystrybucja

Itrakonazol wykazuje silne wiązanie z białkami osocza sięgające 99,8%, głównie z albuminą (99,6% hydroksymetabolitu). Tylko 0,2% leku występuje w osoczu w postaci wolnej frakcji. Dzięki swojemu powinowactwu do lipidów, itrakonazol charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji przekraczającą 700 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową. Stężenia leku w różnych tkankach i narządach wielokrotnie przewyższają stężenia osoczowe:

• W płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach – stężenia 2-3 razy wyższe niż w osoczu
• W tkankach zrogowaciałych, zwłaszcza w skórze – stężenia do 4 razy wyższe

Warto zaznaczyć, że stężenie itrakonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu, jednak mimo to lek wykazuje skuteczność przeciwinfekcyjną w ośrodkowym układzie nerwowym.^{700 l), co świadczy o znacznym stopniu rozmieszczenia w tkankach. Stwierdzono, że jego stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach jest od 2- do 3-krotnie większe niż w osoczu, a wychwyt itrakonazolu przez tkanki zrogowaciałe, szczególnie przez skórę, jest do 4-krotnie większy. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu, wykazano jednak skuteczność działania przeciwinfekcyjnego w płynie mózgowo-rdzeniowym.”>3}

Metabolizm

Itrakonazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania in vitro wykazały, że głównym układem enzymatycznym odpowiedzialnym za biotransformację itrakonazolu jest cytochrom CYP3A4. Najważniejszym metabolitem jest hydroksyitrakonazol, który wykazuje działanie przeciwgrzybicze porównywalne z działaniem związku macierzystego. Stężenie osoczowe hydroksyitrakonazolu jest około dwukrotnie wyższe niż stężenie itrakonazolu, co istotnie przyczynia się do całkowitego efektu terapeutycznego.⁴

Eliminacja

Eliminacja itrakonazolu zachodzi głównie poprzez wydalanie nieczynnych metabolitów. W ciągu tygodnia po podaniu roztworu doustnego około 35% dawki jest wydalane z moczem, natomiast 54% z kałem. Wydalanie przez nerki itrakonazolu i jego aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu w postaci niezmienionej stanowi mniej niż 1% dawki dożylnej. Po doustnym podaniu dawki znakowanej izotopowo stwierdzono, że lek w postaci niezmienionej stanowi od 3% do 18% dawki wydalanej z kałem.

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki itrakonazolu jest jego długotrwałe utrzymywanie się w tkankach zrogowaciałych. Okres utrzymywania się leku w tkankach znacznie przekracza czas jego obecności w osoczu:

• W skórze – stężenie terapeutyczne utrzymuje się przez 2-4 tygodnie po zakończeniu 4-tygodniowej kuracji
• W paznokciach – itrakonazol wykrywany jest już po tygodniu leczenia i pozostaje obecny przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu 3-miesięcznej terapii

Ta szczególna właściwość farmakokinetyczna ma istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w leczeniu grzybic paznokci i innych zakażeń skóry i jej przydatków.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ze względu na metabolizm wątrobowy, zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę itrakonazolu. W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg itrakonazolu w kapsułkach, zaobserwowano:

• Statystycznie istotne zmniejszenie średniej wartości Cmax o 47% w porównaniu z osobami zdrowymi
• Dwukrotne wydłużenie okresu półtrwania (37 ± 17 godzin vs 16 ± 5 godzin u osób zdrowych)
• Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol (AUC) było jednak zbliżone u pacjentów z marskością i u osób zdrowych

Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności w tej grupie chorych.⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ itrakonazol jest metabolizowany głównie przez wątrobę, a mniej niż 1% dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej (wraz z aktywnym hydroksymetabolitem), nie przewiduje się znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku. Niemniej, dostępne dane kliniczne są ograniczone, co nakazuje zachowanie ostrożności.

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek zaobserwowano:

• U pacjentów z mocznicą (średni klirens kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m²) – ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC był niewielki w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi
• Hemodializa lub ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8h)
• Znaczne zróżnicowanie międzyosobnicze profili zależności stężenia w osoczu od czasu we wszystkich grupach badanych

W innym badaniu, po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek były porównywalne z wartościami obserwowanymi u osób zdrowych (zakres średnich 42-49 godzin vs 48 godzin). Zauważono jednak, że:

• Całkowite narażenie organizmu na itrakonazol (AUC) było mniejsze o około 30% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 20-49 ml/min)
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min) AUC było niższe o około 40% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek

Warto zaznaczyć, że dializa nie wpływa na okres półtrwania ani na klirens itrakonazolu lub hydroksyitrakonazolu. Brak jednak danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="ItraGen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Itrakonazol jest metabolizowany w znacznym stopniu, a mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej i jako aktywny hydroksymetabolit. W związku z tym nie przewiduje się znaczącego wpływu zmniejszonej czynności nerek na farmakokinetykę. Jednakże dane odnoszące się do stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność, jeżeli produkt leczniczy jest podawany w tej populacji pacjentów. […] Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu (4 kapsułki po 50 mg) zostało przeprowadzone z udziałem 3 grup pacjentów z niewydolnością nerek (mocznica: n=7; hemodializa: n=7 i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n=5). U pacjentów z mocznicą ze średnią wartością klirensu kreatyniny wynoszącą 13 ml/min × 1,73 m2, ogólny wpływ na organizm określony na podstawie AUC, był mały w porównaniu z prawidłowymi parametrami populacyjnymi. Badanie to nie wykazało żadnego znamiennego wpływu hemodializy lub ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax i AUC0-8h). Profile zależności stężenia w osoczu od czasu wykazały duże zróżnicowanie międzyosobnicze we wszystkich trzech grupach. […] Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej, średnie końcowe okresy półtrwania itrakonazolu u pacjentów z lekkimi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50-79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20-49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl 7

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania itrakonazolu w populacji pediatrycznej są ograniczone. Przeprowadzone badania kliniczne obejmowały dzieci i młodzież w wieku od 5 miesięcy do 17 lat, którym podawano itrakonazol w różnych postaciach (kapsułki, roztwór doustny, postać dożylna) i w różnych schematach dawkowania:

• Kapsułki i roztwór doustny: dawki 1,5-12,5 mg/kg mc./dobę, podawane raz lub dwa razy na dobę
• Postać dożylna: 2,5 mg/kg mc. w jednorazowej infuzji lub w infuzji raz/dwa razy na dobę

Analiza wyników badań wykazała, że:

• Wartość AUC itrakonazolu i całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nie zależały od wieku
• Istnieje słaby związek pomiędzy wiekiem a objętością dystrybucji itrakonazolu, Cmax i szybkością eliminacji w końcowej fazie
• Pozorny klirens itrakonazolu i objętość dystrybucji są zależne od masy ciała

Te dane sugerują, że w przypadku dzieci i młodzieży głównym czynnikiem determinującym farmakokinetykę itrakonazolu jest masa ciała, a nie wiek pacjenta.⁸