Właściwości farmakodynamiczne leku Itragen

Itrakonazol zawarty w produkcie leczniczym Itragen 100 mg kapsułki twarde należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolu (kod ATC: J02A C02). Jest to syntetyczny związek triazolowy o działaniu grzybobójczym na różne gatunki chorobotwórczych grzybów, w tym dermatofity, drożdżaki i Aspergillus spp.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania itrakonazolu jest hamowanie biosyntezy ergosterolu, który stanowi najważniejszy sterol błony komórkowej drożdżaków i grzybów. Działanie to obserwuje się zazwyczaj w stężeniu między ≤0,025 a 0,8 µg/ml. Konsekwencją zahamowania biosyntezy ergosterolu są zmiany przepuszczalności błony komórkowej oraz modyfikacje w składzie lipidów, co prowadzi do upośledzenia funkcji błony komórkowej patogenów grzybiczych.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką itrakonazolu jest nadal słabo poznany. Podobnie jak w przypadku innych triazoli, ograniczona wiedza na temat tych zależności wynika przede wszystkim z niedostatecznego poznania farmakokinetyki leków przeciwgrzybiczych.³

Mechanizmy oporności

Oporność grzybów na azole rozwija się stosunkowo wolno i często jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Rozpoznano kilka mechanizmów powstawania oporności:⁴

• Nadmierna ekspresja genu ERG11 – kodującego 14-alfa-demetylazę, która jest enzymem docelowym dla itrakonazolu⁵
• Mutacje punktowe w genie ERG11 – prowadzące do zmniejszonego powinowactwa 14-alfa-demetylazy do itrakonazolu⁶
• Nadmierna ekspresja nośnika leku – powodująca zwiększony wypływ itrakonazolu z komórek grzyba, co prowadzi do zmniejszenia stężenia leku w miejscu docelowym i obniżenia skuteczności terapeutycznej⁷
• Oporność krzyżowa – obserwowana wśród substancji azolowych, szczególnie w obrębie rodzaju Candida. Należy jednak podkreślić, że oporność na jedną substancję z grupy azoli niekoniecznie oznacza oporność na pozostałe leki z tej grupy⁸

Wartości graniczne wrażliwości

Stężenia graniczne określające wrażliwość grzybów na itrakonazol nie zostały jeszcze ustalone metodami EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości). Natomiast metodami CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) określono stężenia graniczne wyłącznie dla gatunków Candida wywołujących powierzchowne zakażenia grzybicze.⁹

Według klasyfikacji CLSI stężenia graniczne dla gatunków Candida są następujące:

• Szczepy wrażliwe: ≤0,125 mg/l
• Szczepy oporne: ≥1 mg/l¹⁰

Częstość występowania nabytej oporności może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu, dlatego szczególnie ważne są lokalne dane dotyczące oporności, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadku wątpliwości co do skuteczności leku ze względu na lokalne rozpowszechnienie oporności, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii i leczenia zakażeń grzybiczych.¹¹

Oznaczenie wrażliwości grzybów na itrakonazol in vitro zależy od szeregu czynników: wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów oraz rodzaju użytej pożywki. Z tych względów minimalne stężenie hamujące (MIC) itrakonazolu może wykazywać znaczne zróżnicowanie.¹²

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Wrażliwość gatunków grzybów na itrakonazol przedstawiona poniżej oparta jest na wartości MIC90 <1 mg itrakonazolu/l. Należy zaznaczyć, że nie istnieje ścisła korelacja pomiędzy wrażliwością in vitro a skutecznością kliniczną.¹³

Należy zwrócić uwagę, że opisywano oporne na itrakonazol szczepy Aspergillus fumigatus, a w przypadku gatunków takich jak Candida glabrata występuje naturalna pośrednia wrażliwość na itrakonazol. Niektóre z wymienionych organizmów (np. Penicillium marneffei, Coccidioides immitis) mogą występować u pacjentów, którzy powrócili z podróży poza Europę, co jest istotnym czynnikiem w diagnostyce różnicowej zakażeń grzybiczych.¹⁴