Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu – wprowadzenie

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Doloxib, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku dostępnego w dawkach 30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane te są istotne dla właściwego dawkowania i stosowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie etorykoksybu

Etorykoksyb wykazuje doskonałe właściwości absorpcyjne po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu per os jest bardzo wysoka i wynosi około 100%. W badaniach klinicznych po podaniu pojedynczej dawki 120 mg osobom dorosłym na czczo w celu osiągnięcia stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie w osoczu pojawiało się po około 1 godzinie (T_max). Średnia geometryczna C_max osiągała wartość 3,6 μg/ml, a wartość AUC_0-24h (pole pod krzywą) wynosiła 37,8 μg∙h/ml. W zakresie dawek stosowanych klinicznie etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie etorykoksybu

Obecność pokarmu, nawet bogatotłuszczowego, nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na biodostępność etorykoksybu. Podawanie leku z posiłkiem bogatotłuszczowym powodowało jedynie zmniejszenie maksymalnego stężenia (C_max) o 36% oraz wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T_max) o około 2 godziny. Zmiany te nie mają znaczenia klinicznego, dlatego w badaniach klinicznych etorykoksyb podawano niezależnie od posiłków i nie jest wymagane przyjmowanie leku na czczo.³

Dystrybucja etorykoksybu w organizmie

Etorykoksyb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym około 92% w zakresie stężeń terapeutycznych od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml. Objętość dystrybucji (V_dss) w stanie stacjonarnym u ludzi osiąga wartość około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek. Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.⁴

Metabolizm etorykoksybu

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, co wskazuje na znaczący udział procesów biotransformacji w eliminacji leku. Główny szlak metaboliczny polega na tworzeniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej i jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450.⁵

Enzymy odpowiedzialne za metabolizm etorykoksybu

W metabolizmie etorykoksybu uczestniczy przede wszystkim izoenzym CYP3A4, co potwierdzono w badaniach in vivo. Dodatkowo, badania in vitro wskazują na udział innych izoenzymów cytochromu P450 w głównym szlaku metabolicznym, w tym CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich dokładny udział in vivo nie został jeszcze w pełni określony.⁶

Metabolity etorykoksybu

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotne jest, że główne metabolity nie wykazują znaczącej aktywności hamującej wobec COX-2 lub ich działanie jest słabe. Co ważne, żaden z tych metabolitów nie hamuje izoformy COX-1, co potwierdza selektywność działania etorykoksybu.⁷

Eliminacja etorykoksybu

Eliminacja etorykoksybu z organizmu następuje głównie poprzez procesy metaboliczne, a następnie wydalanie nerkowe. Badania z użyciem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu (dawka 25 mg podana dożylnie) wykazały, że 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% leku wykrywano w postaci niezmienionej.⁸

Kinetyka eliminacji i okres półtrwania

Etorykoksyb osiąga stężenia w stanie stacjonarnym w ciągu 7 dni przy dawkowaniu 120 mg raz na dobę. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin. Klirens osoczowy po podaniu dożylnym dawki 25 mg wynosi około 50 ml/min.⁹

Farmakokinetyka etorykoksybu w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) parametry farmakokinetyczne etorykoksybu są zbliżone do obserwowanych u młodszych osób. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów ze względu na wiek.¹⁰

Wpływ płci

Farmakokinetyka etorykoksybu jest porównywalna u mężczyzn i kobiet. Nie obserwuje się znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z płcią pacjenta, co oznacza brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Funkcja wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) – u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę obserwowano zwiększenie średniego AUC o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi tę samą dawkę.¹²
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha) – u pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, średnie AUC było zbliżone do wartości u osób zdrowych przyjmujących 60 mg raz na dobę. W tej grupie pacjentów nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg raz na dobę.¹³
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha) – brak danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu w tej grupie pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Funkcja nerek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu. Farmakokinetyka pojedynczej dawki 120 mg u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od parametrów obserwowanych u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu – klirens kreatyniny podczas dializy wynosi około 50 ml/min.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia nie była badana. Przeprowadzono natomiast badania w grupie młodzieży (12-17 lat, n=16), które wykazały, że:

• U młodzieży o masie ciała 40-60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były zbliżone do wartości obserwowanych u osób dorosłych otrzymujących 90 mg raz na dobę.¹⁶
• U młodzieży o masie ciała powyżej 60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były również porównywalne z wartościami u dorosłych przy tej samej dawce.¹⁷

Należy zaznaczyć, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci nie zostały definitywnie określone.¹⁸