Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje lekowe z etorykoksybem (substancją czynną produktu Doloxib) można podzielić na farmakodynamiczne i farmakokinetyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych interakcji wraz z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę stosowany długotrwale z warfaryną zwiększa międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (INR) czasu protrombinowego o około 13%. Z tego powodu konieczne jest monitorowanie czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i antagoniści receptora angiotensyny II – etorykoksyb, podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), może osłabiać działanie leków moczopędnych i przeciwnadciśnieniowych. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, zwłaszcza u pacjentów:

• w podeszłym wieku
• z zaburzeniami czynności nerek
• odwodnionych

Takie połączenie może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, włącznie z ryzykiem ostrej niewydolności nerek (zwykle odwracalnej). Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a funkcja nerek monitorowana zarówno na początku leczenia skojarzonego, jak i w trakcie jego trwania.³

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – etorykoksyb w dawce 120 mg na dobę nie wpływa na działanie antyagregacyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg na dobę). Można bezpiecznie łączyć etorykoksyb z profilaktycznymi dawkami ASA stosowanymi w prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Należy jednak pamiętać, że takie połączenie zwiększa ryzyko owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych zaburzeń w porównaniu do monoterapii etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z większymi dawkami ASA niż kardioprotekcyjne lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – chociaż interakcje tych leków z etorykoksybem nie były bezpośrednio badane, wiadomo, że jednoczesne stosowanie NLPZ z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać nefrotoksyczne działanie tych ostatnich. W przypadku takiego leczenia skojarzonego, należy monitorować czynność nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, zmniejsza wydalanie litu przez nerki, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków konieczne jest monitorowanie stężenia litu we krwi i dostosowanie jego dawki zarówno podczas terapii skojarzonej, jak i po zakończeniu stosowania etorykoksybu.⁶

Metotreksat – wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę metotreksatu zależy od stosowanej dawki:

• Dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu nie wpływają na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy
• Dawka 120 mg może zwiększać stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszać jego klirens nerkowy o 13%

Należy obserwować pacjentów otrzymujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat pod kątem możliwych objawów toksyczności metotreksatu.⁷

Doustne leki antykoncepcyjne – etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu (EE) w surowicy:

• Dawka 60 mg zwiększa AUC₀₋₂₄ h EE o 37%
• Dawka 120 mg zwiększa AUC₀₋₂₄ h EE o 50-60%

Przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego do stosowania z etorykoksybem należy brać pod uwagę to zwiększenie stężenia EE, które może nasilać działania niepożądane związane z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (np. zwiększać ryzyko żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych u kobiet z grupy ryzyka).⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg z HTZ zawierającą skoniugowane estrogeny (np. PREMARIN 0,625 mg) przez 28 dni powoduje zwiększenie średniego AUC₀₋₂₄ h niesprzężonych estrogenów:

• Estronu o 41%
• Ekwiliny o 76%
• 17-β-estradiolu o 22%

Wpływ mniejszych dawek etorykoksybu (30 mg, 60 mg, 90 mg) nie został przebadany. Należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów przy wybieraniu HTZ stosowanej równocześnie z etorykoksybem, gdyż może to zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z hormonalną terapią zastępczą.⁹

Prednizon i prednizolon – etorykoksyb nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany jeden raz na dobę przez 10 dni nie wpływa na AUC₀₋₂₄ h digoksyny ani na jej wydalanie nerkowe w stanie stacjonarnym. Obserwowano natomiast zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) digoksyny o około 33%. U większości pacjentów ten wzrost nie ma istotnego znaczenia klinicznego, jednak u osób ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny zaleca się obserwację podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹¹

Leki metabolizowane przez sulfotransferazy – etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1, co może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez te enzymy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. doustny salbutamol, minoksydyl).¹²

Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 – badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg/dobę nie wpływał na aktywność wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Wpływ innych leków na farmakokinetykę etorykoksybu

Etorykoksyb jest metabolizowany głównie przez enzymy układu CYP, przede wszystkim CYP3A4, choć in vitro wykazano również udział CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 (stopień ich udziału nie został określony w badaniach in vivo).¹⁴

Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4, stosowany u zdrowych ochotników w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni, nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne podawanie etorykoksybu z silnymi inhibitorami CYP3A4 – worykonazolem (doustnie) lub mikonazolem (miejscowy żel doustny) – powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak uznaje się to za pozbawione znaczenia klinicznego.¹⁶

Ryfampicyna – silny induktor enzymów CYP, powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65% podczas jednoczesnego stosowania. Może to prowadzić do nawrotu objawów choroby u pacjentów leczonych etorykoksybem. Pomimo to nie zaleca się zwiększania dawki etorykoksybu, gdyż nie badano preparatu w połączeniu z ryfampicyną w dawkach większych niż zalecane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające – nie wpływają w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie etorykoksybu (Doloxib) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie dotyczących przewodu pokarmowego. Etanol może nasilać uszkadzające działanie etorykoksybu na błonę śluzową żołądka, zwiększając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego. Ponadto, obie substancje są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększenia obciążenia tego narządu.

U pacjentów z chorobami wątroby jednoczesne stosowanie etorykoksybu i alkoholu może dodatkowo upośledzać funkcję tego narządu. Podczas leczenia etorykoksybem zaleca się powstrzymanie od spożywania alkoholu lub jego znaczne ograniczenie w celu zmniejszenia ryzyka występowania działań niepożądanych.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi lekami