Mechanizm działania etorykoksybu

Etorykoksyb należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Jest to doustny, wybiórczy w zakresie dawek klinicznych, inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1. Co istotne, nie hamuje on syntezy prostaglandyn w żołądku ani nie wpływa na czynność płytek krwi.¹

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza tym, COX-2 uczestniczy w wielu istotnych procesach fizjologicznych, takich jak:

• owulacja
• zagnieżdżanie się komórki jajowej
• zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• regulacja czynności nerek
• regulacja funkcji ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w procesie gojenia się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie związku między jego obecnością a procesem gojenia się wrzodów u ludzi.²

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W chorobie zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg stosowany raz na dobę wykazuje znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz ogólnej oceny przebiegu choroby przez pacjenta. Korzystne działanie leku obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywało się ono do 52 tygodni. Badania z etorykoksybem w dawce 30 mg raz na dobę również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo przez okres 12 tygodni. W badaniach porównawczych różnych dawek, etorykoksyb 60 mg wykazywał znacznie większą skuteczność niż dawka 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.³

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W reumatoidalnym zapaleniu stawów etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg, stosowany raz na dobę, powoduje znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu, stanu zapalnego oraz zdolności do poruszania się. W badaniach oceniających te dawki, korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W porównawczym badaniu dawek 60 mg i 90 mg, oba schematy były skuteczniejsze od placebo, jednakże dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁴

Dna moczanowa

U pacjentów z zaostrzeniami stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej, etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany raz na dobę przez 8 dni skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny, z efektywnością porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Co istotne, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia, co świadczy o szybkim początku działania leku.⁵

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę powoduje znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz ogólnej poprawy czynnościowej. Efekty kliniczne leczenia etorykoksybem są zauważalne już w drugim dniu po rozpoczęciu terapii i utrzymują się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg z naproksenem w dawce 1000 mg, wykazano podobną skuteczność obu dawek etorykoksybu. U pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej odpowiedzi na dawkę 60 mg stosowaną przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg powodowało dodatkową poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁶

Ból pooperacyjny po zabiegach stomatologicznych

Etorykoksyb wykazuje skuteczność również w leczeniu bólu pooperacyjnego. W badaniu klinicznym dotyczącym bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał działanie przeciwbólowe porównywalne z ibuprofenem w dawce 600 mg (TOPAR6: 16,11 vs 16,39; p=0,722) i silniejsze od paracetamolu z kodeiną (600 mg + 60 mg) (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001) w podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania. Odsetek pacjentów wymagających stosowania dodatkowego leku przeciwbólowego w ciągu pierwszych 24 godzin wynosił 40,8% dla etorykoksybu, 25,5% dla ibuprofenu, 46,7% dla paracetamolu z kodeiną i 76,2% dla placebo. Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła zaledwie 28 minut od podania.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu+kodeiny w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P7

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL (Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów) był prospektywnym programem analizy wyników bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, obejmującym dane z trzech randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.⁸

Główne badanie MEDAL objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca). W badaniach EDGE i EDGE II (łącznie 11 197 pacjentów) porównywano tolerancję ze strony układu pokarmowego etorykoksybu z diklofenakiem. W sumie, w całym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS było leczonych przez średnio 17,9 miesiąca, przy czym około 12 800 pacjentów otrzymywało leczenie dłużej niż 24 miesiące.⁹

Wyniki programu MEDAL – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

W zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, program MEDAL wykazał, że:

• Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych między etorykoksybem a diklofenakiem.
• Częstość występowania potwierdzonych ciężkich zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych była porównywalna dla obu leków (dane przedstawiono w tabeli).
• Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność całkowita były zbliżone w obu grupach leczenia.

† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI = przedział ufności¹⁰

Wpływ na czynność serca i nerek

W zakresie wpływu na czynność serca i nerek, dane z programu MEDAL wskazują na:

• Wyższą częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem w grupie otrzymującej etorykoksyb niż w grupie leczonej diklofenakiem.
• Częstość występowania działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przerwanie leczenia i ciężkie zdarzenia) była porównywalna dla etorykoksybu 60 mg i diklofenaku 150 mg, ale wyższa dla etorykoksybu 90 mg.
• Częstość występowania potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzenia ciężkie wymagające hospitalizacji) była nieznacznie wyższa w grupie etorykoksybu.
• Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu obrzęków była wyższa w grupie etorykoksybu i zależała od dawki.

W całym programie MEDAL, częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła: do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęków oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, z wyższą częstością przy dawce 90 mg niż 60 mg etorykoksybu.¹¹

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe

W zakresie tolerancji przez układ pokarmowy, program MEDAL wykazał, że etorykoksyb charakteryzuje się znacząco lepszym profilem bezpieczeństwa niż diklofenak:

• We wszystkich trzech badaniach składowych programu MEDAL zaobserwowano istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego w grupie etorykoksybu.
• Częstość występowania wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenia i krwawienia) była istotnie mniejsza w grupie etorykoksybu.
• Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie częstości występowania powikłanych zdarzeń żołądkowo-jelitowych.

Wskaźnik występowania potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień) wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) dla etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) dla diklofenaku, co daje ryzyko względne rzędu 0,69 (95% CI 0,57; 0,83). Największą redukcję wskaźnika występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych obserwowano u pacjentów w wieku 75 lat i starszych.¹²

Bezpieczeństwo dla wątroby

W zakresie bezpieczeństwa dla wątroby, etorykoksyb wykazuje znacznie lepszy profil bezpieczeństwa niż diklofenak:

• Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby (0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem vs 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak).
• Wskaźnik przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą na sto pacjentolat wyniósł 0,22 dla etorykoksybu i 1,84 dla diklofenaku (p<0,001).

Warto jednak zaznaczyć, że większość zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w Programie MEDAL nie była uznawana za ciężkie.<sup data-drug="Doloxib" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana w przypadku stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z Programu MEDAL pokazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w grupie leczonej etorykoksybem i 1,84 w grupie leczonej diklofenakiem (wartość p 13

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego pochodzą z badań klinicznych obejmujących około 3100 pacjentów otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej przez co najmniej 12 tygodni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych ciężkich zdarzeń zakrzepowych w układzie sercowo-naczyniowym między etorykoksybem a placebo lub NLPZ innymi niż naproksen. Częstość występowania takich zdarzeń była jednak większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z naproksenem w dawce 500 mg dwa razy na dobę.¹⁴

Różnica w działaniu przeciwagregacyjnym między inhibitorami COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie prostacykliny układowej (i prawdopodobnie śródbłonkowej) bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało jednak ostatecznie ustalone.¹⁵

Dodatkowe badania bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

Dwa 12-tygodniowe badania endoskopowe wykazały, że łączna częstość występowania wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg niż u pacjentów leczonych naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) lub ibuprofenem (800 mg trzy razy na dobę). Niemniej jednak, częstość ta była wyższa w grupie etorykoksybu w porównaniu do placebo.¹⁶

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z użyciem placebo oceniano wpływ 15-dniowego leczenia etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) oraz placebo na wydalanie sodu przez nerki, ciśnienie krwi i inne parametry czynności nerek u osób w wieku 60-85 lat stosujących dietę niskosodową (200 mEq/dobę). Zaobserwowano, że:

• Wpływ etorykoksybu, celekoksybu i naproksenu na wydalanie sodu przez nerki w ciągu 2 tygodni leczenia był zbliżony.
• Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo.
• Stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym statystycznie większym wzrostem ciśnienia tętniczego w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem i naproksenem (średnia zmiana skurczowego ciśnienia krwi: etorykoksyb +7,7 mmHg, celekoksyb +2,4 mmHg, naproksen +3,6 mmHg).

Powyższe dane wskazują na istotny wpływ etorykoksybu na parametry układu sercowo-naczyniowego, szczególnie u osób w podeszłym wieku.¹⁷