Interakcje leku
Axipio 5 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Apiksaban, jako substancja aktywna leku Axipio, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które należy uwzględnić podczas planowania terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę interakcji z uwzględnieniem mechanizmów, istotności klinicznej i zaleceń dotyczących postępowania w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leków.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i P-gp

Silne inhibitory CYP3A4 i P-gp mogą znacząco zwiększać stężenie apiksabanu w osoczu krwi. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę), który jest silnym inhibitorem zarówno CYP3A4, jak i P-gp, powoduje dwukrotne zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) apiksabanu oraz 1,6-krotne zwiększenie średniego stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) apiksabanu. Z tego powodu stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów jednocześnie leczonych układowo silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir).²

Umiarkowane i słabe inhibitory CYP3A4 i P-gp w mniejszym stopniu zwiększają stężenie apiksabanu w osoczu, ale ich jednoczesne stosowanie nie wymaga modyfikacji dawki apiksabanu. Przykładami takich substancji są:

• Diltiazem (360 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i słaby inhibitor P-gp – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cₘₐₓ apiksabanu³
• Naproksen (pojedyncza dawka 500 mg) – inhibitor P-gp niebędący inhibitorem CYP3A4 – powoduje 1,5-krotne i 1,6-krotne zwiększenie odpowiednio średniego AUC i Cₘₐₓ apiksabanu⁴
• Klarytromycyna (500 mg dwa razy na dobę) – inhibitor P-gp oraz silny inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,6-krotnego i 1,3-krotnego zwiększenia odpowiednio średniego AUC i Cₘₐₓ apiksabanu⁵
• Inne substancje, które mogą mieć podobny wpływ: amiodaron, chinidyna, werapamil, flukonazol⁶

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Silne induktory CYP3A4 i P-gp mogą istotnie zmniejszać stężenie apiksabanu w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. Jednoczesne podawanie apiksabanu z ryfampicyną (silny induktor zarówno CYP3A4, jak i P-gp) prowadzi do zmniejszenia średniego AUC i Cₘₐₓ apiksabanu odpowiednio o około 54% i 42%.⁷

Podobny wpływ mogą mieć również inne silne induktory CYP3A4 i P-gp, takie jak:

• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Dziurawiec

Choć nie ma konieczności dostosowania dawki apiksabanu podczas jednoczesnego stosowania z tymi lekami, należy zachować szczególną ostrożność w następujących sytuacjach:

• U pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) stosujących apiksaban w celu zapobiegania udarom mózgu i zatorowości systemowej
• U pacjentów stosujących apiksaban w profilaktyce nawrotowej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Należy zauważyć, że u pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4, jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym, apiksaban nie jest zalecany w leczeniu ZŻG i ZP, ponieważ jego skuteczność może być istotnie zmniejszona.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi, inhibitorami agregacji płytek krwi, SSRI/SNRI i NLPZ

Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest przeciwwskazane, z wyjątkiem następujących sytuacji:

• Zmiana leczenia przeciwzakrzepowego
• Podawanie heparyny niefrakcjonowanej (UFH) w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego
• Podawanie UFH podczas zabiegu ablacji cewnikowej wykonywanego z powodu migotania przedsionków

Badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wykazały różne poziomy interakcji z lekami przeciwpłytkowymi i przeciwzapalnymi:

• Jednoczesne podanie enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) i apiksabanu (pojedyncza dawka 5 mg) powoduje addytywny wpływ na zahamowanie czynności czynnika krzepnięcia Xa⁹
• Nie stwierdzono jednoznacznych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podawaniu apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 325 mg raz na dobę¹⁰
• Apiksaban w połączeniu z klopidogrelem (75 mg raz na dobę) lub z kombinacją klopidogrelu (75 mg) i ASA (162 mg) raz na dobę, lub z prasugrelem (60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) nie prowadził do istotnego wydłużenia wzorcowego czasu krwawienia lub dalszego hamowania agregacji płytek¹¹
• Naproksen (500 mg) powoduje 1,5-krotne i 1,6-krotne zwiększenie odpowiednio średniego AUC i Cₘₐₓ apiksabanu, jednak nie zaobserwowano zmian w agregacji płytek krwi ani klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia po jednoczesnym podaniu apiksabanu i naproksenu¹²

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), kwasem acetylosalicylowym (ASA) i/lub inhibitorami P2Y12, ponieważ te produkty lecznicze zwiększają ryzyko krwawienia.¹³

Doświadczenie dotyczące jednoczesnego stosowania apiksabanu z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi (takimi jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, dipirydamol, dekstran lub sulfinpirazon) lub lekami trombolitycznymi jest ograniczone. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z apiksabanem.¹⁴

Inne interakcje

Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych podczas jednoczesnego podawania apiksabanu z następującymi lekami:

• Atenolol (100 mg) – powszechnie stosowany lek beta-adrenolityczny¹⁵
• Famotydyna (40 mg) – antagonista receptorów H₂¹⁶

Wpływ apiksabanu na inne produkty lecznicze

Badania in vitro wykazały, że apiksaban w stężeniach znacznie większych od maksymalnego stężenia stwierdzanego u pacjentów:

• Nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ani CYP3A4 (IC50 > 45 µM)
• Wywiera słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM)
• Nie indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 w stężeniu do 20 µM

Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Dodatkowo apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp. ^{45 µM) i wywierał słaby hamujący wpływ na aktywność CYP2C19 (IC50 > 20 µM). Apiksaban w stężeniu do 20 µM nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Z tego powodu nie należy oczekiwać wpływu apiksabanu na klirens metaboliczny jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane przez te enzymy. Apiksaban nie jest istotnym inhibitorem P-gp”>17}

Badania u zdrowych ochotników potwierdziły brak istotnego wpływu apiksabanu na farmakokinetykę następujących leków:

• Digoksyna (0,25 mg raz na dobę) – substrat P-gp: jednoczesne podawanie apiksabanu (20 mg raz na dobę) nie wpływało na AUC ani Cₘₐₓ digoksyny¹⁸
• Naproksen (500 mg) – powszechnie stosowany NLPZ: jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) nie wywierało wpływu na AUC ani Cₘₐₓ naproksenu¹⁹
• Atenolol (100 mg): jednoczesne podawanie pojedynczej dawki apiksabanu (10 mg) nie wpływało na farmakokinetykę atenololu²⁰

Wpływ węgla aktywnego

Podanie węgla aktywnego zmniejsza ekspozycję na apiksaban, co może być wykorzystane w przypadku przedawkowania lub zatrucia.²¹

Interakcje apiksabanu z alkoholem

Interakcje apiksabanu z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w specyficznych badaniach klinicznych, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania apiksabanu z kilku istotnych powodów:

• Alkohol może mieć działanie przeciwpłytkowe, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem apiksabanu może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia
• Alkohol może powodować uszkodzenie wątroby, co potencjalnie wpływa na metabolizm apiksabanu (biotransformacja apiksabanu zachodzi głównie w wątrobie z udziałem CYP3A4)
• Spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• Alkohol może wchodzić w interakcje z innymi lekami przyjmowanymi jednocześnie z apiksabanem, co może pośrednio wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii

Z powyższych względów zaleca się ostrożność i umiar w spożywaniu alkoholu podczas terapii apiksabanem. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu i stosowania apiksabanu.

Tabela interakcji apiksabanu z innymi lekami