Właściwości farmakokinetyczne apiksabanu

Apiksaban, jako substancja czynna leku AXIPIO (5 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości, z uwzględnieniem czynników wpływających na parametry farmakokinetyczne apiksabanu.¹

Wchłanianie

Dostępność biologiczna apiksabanu wynosi około 50% dla dawek do 10 mg. Substancja czynna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) w czasie od 3 do 4 godzin po podaniu tabletki. Co istotne, przyjmowanie apiksabanu w trakcie posiłku nie wpływa na parametry farmakokinetyczne – zarówno na AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie), jak i Cmₐₓ dla dawki 10 mg. W związku z tym lek można przyjmować niezależnie od posiłków.²

Apiksaban wykazuje liniową farmakokinetykę – ekspozycja na lek rośnie proporcjonalnie do wzrostu dawki w zakresie do 10 mg. Przy dawkach ≥ 25 mg obserwuje się wchłanianie ograniczane przez rozpuszczalność produktu i obniżoną dostępność biologiczną. Parametry ekspozycji na apiksaban cechują się niewielką lub umiarkowaną zmiennością, co skutkuje zmiennością międzyosobniczą wynoszącą około 20% CV (współczynnik zmienności) oraz wewnątrzosobniczą wynoszącą około 30% CV.³

Wpływ sposobu podania na wchłanianie

Przeprowadzone badania wykazały, że różne metody podawania apiksabanu mogą wpływać na jego biodostępność:

• Podanie doustne 10 mg apiksabanu w postaci 2 rozkruszonych tabletek 5 mg w 30 ml zawiesiny wodnej daje ekspozycję porównywalną do podania 2 całych tabletek 5 mg.⁴
• Podanie rozkruszonych tabletek z 30 g musu jabłkowego skutkuje nieznacznym zmniejszeniem wartości Cmₐₓ i AUC (odpowiednio o 21% i 16% w porównaniu do całych tabletek), jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.⁵
• Podanie rozkruszonej tabletki apiksabanu 5 mg w 60 ml zawiesiny G5W (5% glukoza w wodzie) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy daje ekspozycję podobną do obserwowanej przy standardowym podaniu doustnym tabletki 5 mg.⁶

Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny apiksabanu, wyniki dotyczące biodostępności uzyskane w obecnych badaniach można odnieść również do mniejszych dawek leku.⁷

Dystrybucja

Apiksaban wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi – u ludzi wiąże się z nimi w około 87%. Objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 21 litrów, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach organizmu.⁸

Biotransformacja i eliminacja

Apiksaban charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem eliminacji z organizmu:

• Około 25% podanej dawki apiksabanu wykrywa się w postaci metabolitów, z których większość znajduje się w kale.⁹
• Wydalanie przez nerki odpowiada za około 27% całkowitego klirensu leku.¹⁰
• Dodatkowo obserwuje się wydalanie leku z żółcią oraz bezpośrednią eliminację drogą jelitową.¹¹

Całkowity klirens apiksabanu wynosi około 3,3 L/h, a okres półtrwania około 12 godzin. Główne szlaki biotransformacji obejmują O-demetylację i hydroksylację pierścienia 3-oksopiperydynylowego.¹²

Apiksaban jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4/5, a w mniejszym stopniu przez enzymy CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. W osoczu człowieka apiksaban występuje głównie w postaci niezmienionej; nie stwierdzono obecności aktywnych metabolitów we krwi. Apiksaban jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności na raka sutka (BCRP).¹³

Czynniki wpływające na farmakokinetykę apiksabanu

Wiek

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się wyższe stężenia apiksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Średnie wartości AUC są wyższe o około 32%, natomiast nie stwierdzono różnic w wartościach Cmₐₓ.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na maksymalne stężenie apiksabanu (Cmₐₓ), natomiast ekspozycja na lek (mierzona jako AUC) wzrasta proporcjonalnie do spadku czynności nerek. Zmiana ekspozycji na apiksaban w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek przedstawia się następująco:¹⁵

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie mają jednoznacznego wpływu na zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa.¹⁶

U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) po podaniu pojedynczej dawki apiksabanu wynoszącej 5 mg, wartość AUC zwiększa się o 36% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hemodializa rozpoczęta 2 godziny po podaniu dawki 5 mg zmniejsza wartość AUC apiksabanu o 14%, co odpowiada wartości klirensu dializacyjnego wynoszącej 18 mL/min. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skutecznym środkiem w przypadku przedawkowania apiksabanu.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu porównującym pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze zdrowymi osobami kontrolnymi nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice apiksabanu po podaniu pojedynczej dawki 5 mg:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5-6 punktów, n=8)
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7-8 punktów, n=8)

Zmiany działania anty-Xa i wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) były porównywalne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u zdrowych osób z grupy kontrolnej.¹⁸

Płeć

U kobiet stwierdza się wyższą ekspozycję na apiksaban – wartości są o około 18% wyższe niż u mężczyzn.¹⁹

Pochodzenie etniczne i rasa

Wyniki badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak istotnych różnic w farmakokinetyce apiksabanu między osobami różnych ras: białej/kaukaskiej, azjatyckiej oraz czarnej/Afroamerykanami.²⁰

Masa ciała

Masa ciała pacjenta wpływa na ekspozycję na apiksaban w następujący sposób:

• Masa ciała >120 kg wiąże się z około 30% niższą ekspozycją na lek
• Masa ciała <50 kg wiąże się z około 30% wyższą ekspozycją na lek

Powyższe zmiany odnoszą się do porównania z pacjentami o masie ciała od 65 do 85 kg. ^{120 kg wiązała się z około o 30% niższą ekspozycją na lek, a masa ciała 21}

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika

Zależność farmakokinetyka-farmakodynamika (PK/PD) między stężeniem apiksabanu w osoczu a różnymi punktami końcowymi farmakodynamicznymi (działanie anty-Xa, INR, PT, aPTT) oceniano po podaniu szerokiego zakresu dawek (0,5-50 mg). Zależność między stężeniem apiksabanu w osoczu a działaniem anty-Xa najlepiej opisuje model liniowy. Co istotne, zależność PK/PD obserwowana u pacjentów otrzymujących apiksaban była zgodna z zależnością stwierdzoną u zdrowych osób.²²