Ryzyko krwawienia podczas stosowania apiksabanu

Pacjenci przyjmujący apiksaban muszą być uważnie obserwowani pod kątem objawów krwawienia. Jest to zgodne z ogólnymi zasadami stosowania leków przeciwzakrzepowych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania apiksabanu w stanach przebiegających ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia konieczne jest natychmiastowe przerwanie terapii apiksabanem.¹

W sytuacjach klinicznych, gdy znajomość ekspozycji na apiksaban jest niezbędna do podjęcia właściwej decyzji terapeutycznej (np. przedawkowanie, nagły zabieg chirurgiczny), można zastosować kalibrowany, ilościowy test anty-Xa. Istnieje również dostępny lek odwracający działanie apiksabanu skierowane przeciwko czynnikowi Xa.²

Interakcje z lekami wpływającymi na hemostazę

Jednoczesne stosowanie apiksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia.³

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z lekami przeciwpłytkowymi, ponieważ taka kombinacja zwiększa ryzyko krwawienia. Podobną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym podawaniu z lekami z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym kwasu acetylosalicylowego.⁴

Po zabiegach chirurgicznych nie zaleca się stosowania apiksabanu jednocześnie z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi.⁵

Apiksaban w połączeniu z terapią przeciwpłytkową

U pacjentów z migotaniem przedsionków wymagających terapii przeciwpłytkowej należy przeprowadzić szczegółową ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed jednoczesnym zastosowaniem takiego leczenia i apiksabanu. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) z apiksabanem zwiększało ryzyko poważnego krwawienia z 1,8% do 3,4% w skali roku.⁶

W badaniu z udziałem pacjentów z migotaniem przedsionków i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) oraz/lub po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), jednoczesne stosowanie ASA zwiększało ryzyko dużego krwawienia lub krwawienia istotnego klinicznie innego niż duże z 16,4% do 33,1% w skali roku.⁷

Kolejne badanie kliniczne, obejmujące pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka po ostrym zespole wieńcowym bez migotania przedsionków, wykazało istotne zwiększenie ryzyka poważnego krwawienia u pacjentów otrzymujących apiksaban w połączeniu z ASA lub ASA z klopidogrelem (5,13% w skali roku) w porównaniu z placebo (2,04% w skali roku).⁸

Stosowanie apiksabanu w szczególnych sytuacjach klinicznych

Stosowanie w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

Doświadczenie w stosowaniu produktów trombolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego u pacjentów otrzymujących apiksaban jest bardzo ograniczone.⁹

Pacjenci z protezami zastawek serca

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności apiksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, zarówno z migotaniem przedsionków, jak i bez. Z tego względu nie zaleca się stosowania apiksabanu w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak apiksaban, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to szczególnie pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), u których leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹¹

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi lub procedurami inwazyjnymi obarczonymi ryzykiem krwawienia należy odpowiednio wcześnie odstawić apiksaban:¹²

• co najmniej 48 godzin przed zabiegiem obarczonym umiarkowanym lub wysokim ryzykiem krwawienia, w tym także przed interwencjami, w których nie można wykluczyć możliwości krwawienia istotnego klinicznie
• co najmniej 24 godziny przed zabiegiem obarczonym niskim ryzykiem krwawienia, gdy oczekuje się, że ewentualne krwawienie będzie minimalne, wystąpi w bezpiecznej lokalizacji lub będzie łatwe do opanowania

W przypadku niemożności odroczenia zabiegu chirurgicznego lub inwazyjnego, należy zachować szczególną ostrożność ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w kontekście pilności zabiegu.¹³

Stosowanie apiksabanu należy wznowić możliwie najszybciej po zakończeniu zabiegu, pod warunkiem uzyskania odpowiedniej hemostazy i stabilizacji sytuacji klinicznej.¹⁴

Należy podkreślić, że u pacjentów poddawanych ablacji cewnikowej z powodu migotania przedsionków nie ma konieczności przerywania leczenia apiksabanem.¹⁵

Tymczasowe przerwanie stosowania leku

Odstawienie leku przeciwzakrzepowego, w tym apiksabanu, z powodu aktywnego krwawienia, planowej operacji chirurgicznej lub zabiegów inwazyjnych, zwiększa ryzyko zakrzepicy u pacjenta. Należy unikać opóźnień w leczeniu, a w przypadku konieczności tymczasowego przerwania stosowania apiksabanu, terapię należy wznowić możliwie jak najszybciej.¹⁶

Przeciwwskazania i szczególne grupy pacjentów

Zatorowość płucna hemodynamicznie niestabilna

Ze względu na brak określonego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, apiksaban nie jest zalecany w zastępstwie heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną (ZP), którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.¹⁷

Aktywna choroba nowotworowa

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową są narażeni na wysokie ryzyko zarówno żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i epizodów krwawienia. W przypadku rozważania stosowania apiksabanu w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) lub ZP u tych pacjentów, należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ograniczone dane kliniczne wskazują, że stężenia apiksabanu we krwi są zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu:¹⁹

• W leczeniu ZŻG, leczeniu ZP oraz zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) należy zachować ostrożność²⁰
• W zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) lub u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 mg/dL (133 mikromole/L) w połączeniu z wiekiem ≥ 80 lat lub masą ciała ≤ 60 kg należy stosować mniejszą dawkę apiksabanu – 2,5 mg dwa razy na dobę²¹

Brak doświadczenia klinicznego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min lub u pacjentów dializowanych – w związku z tym nie zaleca się stosowania apiksabanu w tych grupach pacjentów.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może wzrastać wraz z wiekiem. Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u tych pacjentów, ze względu na potencjalnie większe ryzyko krwawienia.²³

Masa ciała

Niska masa ciała (< 60 kg) może zwiększać ryzyko krwotoku, co należy wziąć pod uwagę przy indywidualnym ustalaniu schematu leczenia.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Apiksaban jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobami wątroby przebiegającymi z koagulopatią i klinicznie istotnym ryzykiem krwawienia.²⁵

Nie zaleca się stosowania apiksabanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Apiksaban należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B skali Child-Pugh).²⁷

Z badań klinicznych zostali wyłączeni pacjenci, którzy mieli podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych AlAT/AspAT > 2 x GGN oraz stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN. W tej grupie należy zachować ostrożność podczas stosowania apiksabanu. Przed rozpoczęciem terapii apiksabanem zaleca się wykonanie badań czynności wątroby.^{Szczególne interakcje lekowe}

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i P-gp

Stosowanie apiksabanu nie jest zalecane u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie układowymi silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takimi jak:²⁹

• leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir)

Wymienione produkty lecznicze mogą zwiększać ekspozycję na apiksaban dwukrotnie lub więcej, zwłaszcza w obecności dodatkowych czynników, które zwiększają ekspozycję na ten lek (np. ciężkie zaburzenia czynności nerek).

Interakcje z induktorami CYP3A4 i P-gp

Równoczesne stosowanie apiksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 i P-gp (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na apiksaban o około 50%. W badaniach klinicznych zaobserwowano zmniejszoną skuteczność oraz zwiększone ryzyko krwawień podczas jednoczesnego stosowania apiksabanu z tymi lekami.³⁰

U pacjentów stosujących jednocześnie silne induktory zarówno CYP3A4 jak i P-gp o działaniu ogólnoustrojowym:³¹

• apiksaban należy stosować z ostrożnością w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) oraz w zapobieganiu nawrotowej ZŻG i ZP³²
• nie należy stosować apiksabanu w leczeniu ZŻG i leczeniu ZP, ponieważ jego skuteczność może być zmniejszona³³

Wpływ na parametry laboratoryjne

Apiksaban, zgodnie z mechanizmem swojego działania, wpływa na wyniki badań krzepnięcia krwi, takie jak czas protrombinowy (PT), INR i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). Zmiany obserwowane w tych parametrach po zastosowaniu dawki terapeutycznej są jednak małe i wykazują wysoką zmienność.³⁴

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza

Produkt Axipio zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tabletka powlekana o mocy 5 mg zawiera 1,60 mg laktozy.³⁵

Sód

Axipio zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁶