Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Asikreba 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne sunitynibu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku, stanowiąc podstawę oceny jego potencjalnego wpływu na organizm człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań toksyczności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano kluczowe narządy docelowe, na które wpływa sunitynib. Do głównych narządów i układów objętych działaniem toksycznym należą:²

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wymienione efekty występowały przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu. Dodatkowo zaobserwowano szereg innych działań, w tym: wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej, a także przerost komórek płata przedniego przysadki.³

Istotne jest, że zmiany obserwowane w macicy (zanik błony śluzowej) oraz płytce wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co ważne, większość tych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2-6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjalne działanie genotoksyczne sunitynibu oceniano w warunkach in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach bakteryjnych z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Lek nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oceny genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Badania rakotwórczości

Działanie rakotwórcze sunitynibu badano w kilku modelach eksperymentalnych. Kluczowe wyniki przedstawiono poniżej:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

W jednomiesięcznym badaniu określającym zakres dawek, podawanych doustnie (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę) w sposób ciągły myszom transgenicznym rasH2, zaobserwowano:⁸

• Rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę)

W sześciomiesięcznym badaniu rakotwórczości, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę) myszom transgenicznym rasH2, obserwowano:⁹

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Powyższe zmiany wystąpiły podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.¹⁰

Badania na szczurach

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę), sunitynib podawano w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>11}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka wystąpił po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Należy podkreślić, że nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.¹²

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa. Dane wskazują na złożone działanie leku w tym obszarze.¹³

Wpływ na płodność

W specjalistycznych badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców i samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹⁴

U samic (szczury i małpy):

• Atrezja pęcherzyków
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Powyższe zmiany występowały przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej.¹⁵

U samców (szczury):

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Te zmiany obserwowano przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁶

Wpływ na zarodki i płody

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów przejawiała się:¹⁷

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Powyższe efekty występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁸

U królików zaobserwowano:¹⁹

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych
• Zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te efekty występowały przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²⁰

Wpływ teratogenny

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc./dobę prowadziło do zmian rozwojowych, obejmujących:²¹

• Zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych

Te wady obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.²²

U królików wpływ teratogenny sunitynibu przejawiał się:²³

• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększeniem częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego

Sunitynib (w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę) oceniano w prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 mg/kg mc. na dobę, ale nie obserwowano toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>24}

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce > 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Podsumowując, przedstawione dane przedkliniczne wskazują na potencjalne działania niepożądane sunitynibu, które obejmują efekty toksyczne w wielu narządach i układach, głównie przy ekspozycjach wyższych niż stosowane klinicznie. Szczególną uwagę należy zwrócić na wpływ leku na układ rozrodczy oraz potencjalne działanie teratogenne, które może być istotne przy stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym.²⁵