Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały szczegółowo ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Wyniki wskazują na podobny profil farmakokinetyczny zarówno w populacji pacjentów onkologicznych, jak i u zdrowych ochotników¹.

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja leku

Sunitynib wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie dawek 25-100 mg, co oznacza, że wartości parametrów farmakokinetycznych AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) rosną proporcjonalnie do podanej dawki. Przy wielokrotnym dawkowaniu dobowym sunitynib ulega znaczącej kumulacji, osiągając 3-4-krotnie wyższe stężenia. Jego podstawowy czynny metabolit kumuluje się jeszcze silniej – 7-10-krotnie².

Stan stacjonarny osiągany jest po 10-14 dniach podawania, kiedy łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Takie stężenie terapeutyczne zgodnie z badaniami przedklinicznymi pozwala na skuteczne hamowanie fosforylacji receptorów in vitro, co przekłada się na zahamowanie lub zmniejszenie wzrostu guzów in vivo. Podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23-37% całkowitej ekspozycji na lek. Istotnym jest, że nie obserwuje się znaczących zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego głównego metabolitu podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cykli dawkowania³.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 6-12 godzinach od przyjęcia leku. Co istotne, obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków⁴.

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z białkami osocza – odpowiednio 95% i 90%. Wartości te pozostają stałe niezależnie od stężenia leku. Sunitynib charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji (Vd) wynoszącą 2230 l, co wskazuje na intensywną penetrację leku do tkanek⁵.

Metabolizm

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszej biotransformacji przez ten sam izoenzym⁶. Ze względu na istotną rolę CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to prowadzić do znaczących zmian stężenia sunitynibu w osoczu⁷.

Badania in vitro wykazały, że sunitynib i jego główny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu innych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11, na co wskazują obliczone wartości stałej Ki⁸.

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast wydalanie nerkowe stanowi 16% eliminacji substancji czynnej i jej metabolitów. W próbkach osocza, moczu i kału wykrywane są przede wszystkim sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit, odpowiadające za 91,5%, 86,4% i 73,8% całkowitej radioaktywności. Pozostałe metabolity, choć identyfikowalne w moczu i kale, zwykle nie są wykrywane w osoczu⁹.

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Okres półtrwania sunitynibu po podaniu doustnym to około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowy czynny metabolit dietylowy charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania wynoszącym 80-110 godzin¹⁰.

Interakcje z transporterami

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu klinicznym A6181038 oceniano potencjalne interakcje z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne (Cmax i AUC) sunitynibu oraz łącznego stężenia sunitynibu i jego metabolitu¹¹.

Wspomniane badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). W ramach drugorzędowego punktu końcowego oceniano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg/dobę) i sunitynibu (37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1, n=4; 50 mg/dobę w kohorcie nr 2, n=7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy. Obserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie wskazywały na klinicznie istotne interakcje. Należy jednak podkreślić, że ze względu na małą liczebność badanych grup oraz znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością¹².

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Metabolizm sunitynibu i jego głównego metabolitu zachodzi przede wszystkim w wątrobie. Badania wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh), całkowita ekspozycja na lek była podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu¹³. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych produktu Asikreba u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh)¹⁴.

Istotną informacją jest również to, że z badań klinicznych sunitynibu u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, a w przypadku przerzutów do wątroby – ponad 5,0-krotnie górną granicę normy¹⁵.

Zaburzenia czynności nerek

Analiza populacyjna farmakokinetyki sunitynibu wykazała brak zależności między klirensem pozornym leku (CL/F) a klirensem kreatyniny (CLcr) w badanym zakresie 42-347 ml/min¹⁶. Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min)¹⁷.

Interesujące są wyniki dotyczące pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Mimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę, to całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek¹⁸.

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)¹⁹.

Płeć

Dostępne dane wskazują na różnice farmakokinetyczne związane z płcią – kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednakże ta różnica nie wymaga dostosowywania dawki początkowej²⁰.

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone²¹. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W ramach tych analiz zastosowano modelowanie zmiennych kowariancji, oceniając wpływ wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego aktywnego metabolitu²².

Badania wykazały, że wiek ma istotny wpływ na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens. Podobnie, powierzchnia ciała (BSA) znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens²³.

Zintegrowana analiza farmakokinetyczna danych z trzech badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku 6-11 lat i 12-17 lat (dwa badania z udziałem pacjentów z guzami litymi i jedno badanie z udziałem pacjentów z GIST) wykazała, że wyjściowa powierzchnia ciała (BSA) stanowi istotny czynnik wpływający na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu²⁴.

Na podstawie tych analiz ustalono, że dawka około 20 mg/m² pc. na dobę (przy zakresie BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży powinna zapewniać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (4 tygodnie leczenia, 2 tygodnie przerwy), osiągając AUC wynoszące 1233 ng*h/ml²⁵.

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (na podstawie maksymalnej tolerowanej dawki – MTD – ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo najpierw do 22 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji leku u pacjenta²⁶.

Zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa wahała się od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., z możliwością zwiększenia do 40,4 mg/m² pc. (przy zachowaniu limitu dawki całkowitej 50 mg na dobę)²⁷.