Specjalne ostrzeżenia
Asikreba

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Asikreba

Preparat Asikreba (sunitynib) wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania oraz regularnego monitorowania pacjenta ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem terapii należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając indywidualną sytuację kliniczną pacjenta.¹

Interakcje lekowe o istotnym znaczeniu klinicznym

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 powinno być unikane ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia sunitynibu w osoczu i tym samym zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Podobnie należy unikać równoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą znacząco zwiększyć stężenie sunitynibu w osoczu, nasilając ryzyko działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas terapii sunitynibem należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zmian dermatologicznych. Mogą one obejmować odbarwienie włosów lub skóry, suchość, zgrubienie lub pękanie skóry oraz pęcherze lub wysypkę na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zwykle są odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia.³

Raportowano jednak również ciężkie reakcje skórne, które wymagają szczególnej uwagi, w tym:

• Piodermia zgorzelinowa – objawy zwykle ustępują po przerwaniu leczenia sunitynibem
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcje przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)

Jeśli wystąpią objawy SJS, TEN lub EM, takie jak postępująca wysypka skórna często z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej, należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. W przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii. W niektórych przypadkach podejrzenia EM pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji, niekiedy przy równoległym zastosowaniu kortykosteroidów lub leków przeciwhistaminowych.⁴

Krwotoki i krwawienie z guza

Zdarzenia krwotoczne, niekiedy prowadzące do zgonu, raportowano zarówno w badaniach klinicznych, jak i w obserwacjach po wprowadzeniu preparatu do obrotu. Krwawienia mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁵

Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa jest najczęstszym powikłaniem krwotocznym, występującym u około połowy pacjentów z guzami litymi leczonych sunitynibem. Choć zazwyczaj nie jest to stan zagrażający życiu, to w niektórych przypadkach może mieć ciężki przebieg.⁶

Szczególnie niebezpieczne są krwotoki z guza, które mogą być związane z martwicą nowotworu. Mogą one wystąpić nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. Należy podkreślić, że produkt Asikreba nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁷

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) wymagają szczególnej uwagi. Należy u nich regularnie kontrolować morfologię krwi z oznaczeniem liczby płytek, badać czynniki krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz przeprowadzać badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęstsze działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego obejmują biegunkę, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku.⁹

W przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych leczenie wspomagające może obejmować leki:

• przeciwwymiotne
• przeciwbiegunkowe
• zobojętniające kwas żołądkowy

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem występuje ryzyko ciężkich powikłań ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacji, które mogą prowadzić do zgonu.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Podczas stosowania sunitynibu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać pod kątem nadciśnienia tętniczego i odpowiednio leczyć. ^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować.”>11}

W przypadku wystąpienia ciężkiego nadciśnienia, którego nie można kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia. Terapię można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.¹²

Zaburzenia hematologiczne

Stosowanie sunitynibu może powodować zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Te zaburzenia zwykle są odwracalne i zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia, choć w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do ciężkich powikłań, w tym krwotoków związanych z małopłytkowością oraz zakażeń w przebiegu neutropenii.¹³

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą wystąpić zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia. U wszystkich pacjentów leczonych sunitynibem należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia serca

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano różne zdarzenia sercowo-naczyniowe, niektóre zakończone zgonem, w tym:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatię
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej sunitynibem poza wpływem samego leku. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub obciążonych wcześniejszymi zdarzeniami kardiologicznymi sunitynib należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁵

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczano pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy wystąpiły incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, przeszczep pomostujący, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub zator tętnicy płucnej.¹⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania kardiologicznego:

• Uważne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zastoinowej niewydolności serca
• Okresowe oznaczanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Wykonanie wyjściowej oceny LVEF u pacjentów bez kardiologicznych czynników ryzyka

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów niewydolności serca, ale z LVEF 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać podawanie leku i/lub zmniejszyć jego dawkę.<sup data-drug="Asikreba" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. […] W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>17

Wydłużenie odstępu QT

Sunitynib może powodować wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie QT zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym typu torsade de pointes.¹⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu.¹⁹

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano dwa rodzaje powikłań zakrzepowych:

Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe – obserwowano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁰

Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe – najczęstszymi raportowanymi zdarzeniami były udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu, niektóre prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka tych zaburzeń, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, obejmują nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i wcześniejszą chorobę zakrzepowo-zatorową.²¹

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), do których należy sunitynib, może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Dotyczy to zarówno pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i bez niego. Przed rozpoczęciem terapii Asikreba należy dokładnie rozważyć ryzyko tych powikłań u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²²

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących mikroangiopatię zakrzepową, takich jak niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość, zmęczenie, zmienne objawy neurologiczne, zaburzenia czynności nerek oraz gorączka, należy rozważyć to rozpoznanie. Powikłanie to może prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów z mikroangiopatią zakrzepową należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu leczenia często obserwuje się ustąpienie objawów.²³

Zaburzenia czynności tarczycy

Wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem powinni mieć przeprowadzone badania czynności tarczycy. Osoby z rozpoznaną niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy powinny być najpierw odpowiednio leczone zgodnie ze standardami medycznymi przed włączeniem sunitynibu.²⁴

Podczas leczenia sunitynibem zaleca się:

• Regularne kontrolowanie czynności tarczycy co 3 miesiące
• Monitorowanie pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń tarczycy
• Wykonanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy u pacjentów z objawami sugerującymi dysfunkcję tego narządu

Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z aktualnie obowiązującymi standardami. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁵

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był zwykle przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy zapalenia trzustki.²⁶

Zgłaszano jednak również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niekiedy kończące się zgonem. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać podawanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające.²⁷

Hepatotoksyczność

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. U <1% pacjentów z guzami litymi leczonych tym preparatem opisywano przypadki niewydolności wątroby, z których część była śmiertelna.<sup data-drug="Asikreba" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 28

Zaleca się monitorowanie parametrów czynnościowych wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny):

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych

Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby, należy przerwać terapię sunitynibem i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.²⁹

Funkcja nerek

Stosowanie sunitynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do zgonu.³⁰

Czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, obejmują:

• Podeszły wiek
• Cukrzycę
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsę
• Odwodnienie i/lub hipowolemię
• Rabdomiolizę

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego.³¹

Zaleca się wykonanie badania moczu na początku leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem białkomoczu. W przypadku rozpoznania zespołu nerczycowego należy przerwać stosowanie sunitynibu.³²

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące kontynuowania terapii u pacjentów, u których wystąpiły przetoki.³³

Nieprawidłowy proces gojenia się ran

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ leku na ten proces.³⁴

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania leku po dużej interwencji chirurgicznej powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny przebiegu rekonwalescencji po zabiegu.³⁵

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich odnotowano u osób, które wcześniej lub jednocześnie przyjmowały dożylnie bisfosfoniany, co stanowi uznany czynnik ryzyka ONJ.³⁶

Zalecenia dotyczące zmniejszenia ryzyka ONJ:

• Zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym lub sekwencyjnym stosowaniu sunitynibu i dożylnych bisfosfonianów
• Przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiedniej profilaktyki przed rozpoczęciem terapii sunitynibem
• Unikanie inwazyjnych procedur dentystycznych u pacjentów przyjmujących sunitynib i bisfosfoniany dożylnie

W przypadku rozwoju ONJ należy wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁷

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością na sunitynib, leczenie powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³⁸

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek u pacjentów leczonych sunitynibem. Pacjentów z drgawkami oraz objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, należy monitorować i leczyć, w tym farmakologicznie kontrolować nadciśnienie.³⁹

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może rozważyć kontynuację leczenia.⁴⁰

Zespół ostrego rozpadu guza

W trakcie leczenia sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Jako profilaktykę można rozważyć odpowiednie nawodnienie organizmu.⁴¹

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez niej, niekiedy prowadzące do zgonu. Obserwowano również rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które mogły kończyć się zgonem.⁴²

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁴³

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, które w niektórych przypadkach było objawowe klinicznie i wymagało hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁴⁴

W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne monitorowanie stężenia glukozy i ewentualne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.⁴⁵

Informacje dodatkowe o składzie preparatu

Preparat Asikreba zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁶

Kapsułki Asikreba 37,5 mg zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110) i tartrazynę (E102), które mogą powodować reakcje alergiczne.⁴⁷