Właściwości farmakodynamiczne leku Asikreba

Sunitynib, substancja czynna preparatu Asikreba, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej, oznaczonej kodem ATC: L01EX01. Dostępny jest w postaci kapsułek twardych o różnych mocach: 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg oraz 50 mg, które zawierają sunitynibu jabłczan w ilości odpowiadającej deklarowanej zawartości sunitynibu.¹

Mechanizm działania

Sunitynib jest wielokierunkowym inhibitorem receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), które odgrywają kluczową rolę w procesach patologicznych związanych z rozwojem nowotworów. Mechanizm działania leku polega na hamowaniu aktywności licznych receptorów kinazy tyrozynowej zaangażowanych w trzy fundamentalne procesy onkogenezy: wzrost nowotworu, neoangiogenezę oraz rozsiew choroby nowotworowej z przerzutami.²

Badania identyfikacyjne wykazały, że sunitynib wykazuje działanie inhibicyjne względem następujących receptorów:³

• Receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ) – kluczowe w proliferacji komórek nowotworowych i rekrutacji komórek podścieliska
• Receptory czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3) – główne regulatory angiogenezy nowotworowej
• Receptory czynnika komórek pnia (KIT) – szczególnie istotne w patogenezie nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)
• Kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3) – odgrywająca rolę w niektórych nowotworach hematologicznych
• Receptory czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) – zaangażowane w procesy immunomodulacyjne mikrośrodowiska nowotworu
• Receptory glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET) – istotne w patogenezie niektórych typów nowotworów tarczycy

Badania biochemiczne i komórkowe potwierdziły, że podstawowy metabolit sunitynibu charakteryzuje się podobnym profilem działania farmakologicznego jak związek macierzysty, co zwiększa łączny efekt terapeutyczny leku.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały szczegółowo zbadane w populacji pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), u których wystąpiła oporność na imatynib (progresja choroby podczas leczenia imatynibem lub po jego zakończeniu) lub nietolerancja tego leku (znaczące objawy toksyczności uniemożliwiające kontynuację terapii).⁵

Pierwszym etapem oceny skuteczności sunitynibu w tej grupie pacjentów było wstępne badanie otwarte z eskalacją dawki. Objęło ono 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu wynosiła 800 mg). Pacjenci otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania, przy czym 55 z nich stosowało zalecany obecnie schemat: 50 mg dziennie w cyklu 4 tygodnie leczenia/2 tygodnie przerwy (schemat 4/2). W badaniu tym mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0).⁶

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność sunitynibu w GIST było randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne fazy III kontrolowane placebo. W badaniu tym wzięło udział 312 pacjentów z GIST nietolerujących imatynibu lub z progresją choroby podczas leczenia tym lekiem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu 800 mg). Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio sunitynib w dawce 50 mg lub placebo doustnie raz na dobę, według schematu 4/2. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. Ostatecznie 207 pacjentów otrzymywało sunitynib, a 105 placebo.⁷

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu był czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza. W zaplanowanej z góry analizie okresowej wykazano, że mediana TTP wynosiła:⁸

• W grupie sunitynibu:
  • 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
  • 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej
• W grupie placebo:
  • 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
  • 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Różnica ta była istotna statystycznie, jednoznacznie wskazując na korzyść kliniczną wynikającą z zastosowania sunitynibu.

Analiza wykazała również znaczącą korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (OS) na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Oznacza to, że ryzyko zgonu było około dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do pacjentów leczonych sunitynibem.⁹

Ze względu na zdecydowane korzyści kliniczne wykazane w analizie okresowej, na zalecenie Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione, a pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania. Łącznie 255 pacjentów otrzymało sunitynib w fazie otwartej, w tym 99 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo.¹⁰

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych przeprowadzone w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas wcześniejszej analizy okresowej, wzmacniając dowody na skuteczność sunitynibu w leczeniu GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem.¹¹

Skuteczność kliniczna w raku nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i nieoperacyjnych guzach neuroendokrynnych trzustki (pNET)

Poza zastosowaniem w GIST, sunitynib wykazuje udokumentowaną skuteczność kliniczną również w innych wskazaniach onkologicznych. W badaniach klinicznych oceniano jego działanie u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) oraz z nieoperacyjnymi guzami neuroendokrynnymi trzustki (pNET).¹²

W przypadku raka nerkowokomórkowego z przerzutami, skuteczność leczenia oceniano za pomocą następujących parametrów:¹³

• Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) – kluczowy parametr oceniający okres od rozpoczęcia leczenia do momentu progresji nowotworu
• Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) – mierzący odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie według kryteriów RECIST

Badania obejmowały dwie populacje pacjentów z MRCC: pacjentów wcześniej nieleczonych (terapia pierwszego rzutu) oraz pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia cytokinami (terapia drugiego rzutu).

W przypadku nieoperacyjnych guzów neuroendokrynnych trzustki (pNET), głównym parametrem oceny skuteczności był wskaźnik przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS).¹⁴

Podsumowanie profilu farmakodynamicznego

Sunitynib stanowi przykład nowoczesnego leku przeciwnowotworowego o wielokierunkowym mechanizmie działania. Poprzez hamowanie wielu receptorów kinazy tyrozynowej, lek ten jednocześnie oddziałuje na mikrośrodowisko guza, ograniczając angiogenezę nowotworową, hamując proliferację komórek nowotworowych oraz blokując kaskady sygnałowe związane z progresją nowotworu i tworzeniem przerzutów. Dostępne dane kliniczne dostarczają przekonujących dowodów na skuteczność sunitynibu w leczeniu pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego po niepowodzeniu terapii imatynibem, z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami oraz z nieoperacyjnymi guzami neuroendokrynnymi trzustki.