Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, substancja czynna leku Aregalu, może wchodzić w istotne interakcje z wieloma produktami leczniczymi poprzez wpływ na enzymy metabolizujące oraz białka transportowe. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje farmakologiczne dla teriflunomidu.¹

Interakcje farmakokinetyczne wpływające na teriflunomid

Silne induktory enzymatyczne mogą w znaczącym stopniu obniżać stężenie teriflunomidu w organizmie. Jednoczesne podawanie ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz induktor transporterów P-gp i BCRP) w dawce 600 mg raz na dobę przez 22 dni wraz z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powoduje około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid.²

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z następującymi lekami:

• Ryfampicyna
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Fenytoina
• Dziurawiec zwyczajny

Wymienione substancje są silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 i białek transportowych, co może prowadzić do istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.³

Z kolei stosowanie cholestyraminy lub węgla aktywnego jest niezalecane u pacjentów przyjmujących teriflunomid, gdyż substancje te powodują szybkie i znaczące zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub usuwanie leku ze światła przewodu pokarmowego. Wyjątkiem jest sytuacja, gdy pożądana jest przyspieszona eliminacja teriflunomidu z organizmu.⁴

Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi lekami

Teriflunomid może wpływać na farmakokinetykę wielu leków poprzez działanie na enzymy metabolizujące i transportery. Poniżej przedstawiono najważniejsze interakcje:

Wpływ na substraty CYP2C8

Teriflunomid wykazuje działanie inhibicyjne na CYP2C8 in vivo. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) repaglinidu 1,7 razy oraz zwiększenie pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) 2,4 razy. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP2C8 należy stosować ze szczególną ostrożnością podczas terapii teriflunomidem.⁵

Do substratów CYP2C8 wymagających ostrożnego stosowania z teriflunomidem należą:

• Repaglinid
• Paklitaksel
• Pioglitazon
• Rozyglitazon

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy). Chociaż nie przewiduje się, by interakcja ta wpływała negatywnie na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy ją uwzględnić przy wyborze lub dostosowywaniu leczenia antykoncepcyjnego u pacjentek stosujących teriflunomid.⁶

Wpływ na substraty CYP1A2

Teriflunomid może działać jako słaby induktor CYP1A2 in vivo. Wielokrotne podanie dawek teriflunomidu zmniejszało średnie wartości Cmax i AUC kofeiny (substrat CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. Z tego powodu leki metabolizowane przez CYP1A2 powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, gdyż może dojść do zmniejszenia ich skuteczności.⁷

Do substratów CYP1A2 wymagających ostrożnego stosowania należą:

• Duloksetyna
• Alosetron
• Teofilina
• Tyzanidyna

Wpływ na warfarynę

Wielokrotne podanie dawek teriflunomidu nie wpływało na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest ani inhibitorem, ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25% przy jednoczesnym podawaniu teriflunomidu z warfaryną w porównaniu do monoterapii warfaryną. Z tego względu podczas równoczesnego stosowania tych leków zalecane jest dokładne monitorowanie wartości INR.⁸

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Teriflunomid działa jako inhibitor OAT3 in vivo. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy). Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z substratami OAT3.⁹

Do substratów OAT3 wymagających ostrożnego stosowania należą:

• Cefaklor
• Benzylopenicylina
• Cyprofloksacyna
• Indometacyna
• Ketoprofen
• Furosemid
• Cymetydyna
• Metotreksat
• Zydowudyna

Wpływ na substraty BCRP i/lub OATP1B1/B3

Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy). Chociaż zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie wpłynęło wyraźnie na aktywność reduktazy HMG-CoA, zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50% przy jednoczesnym stosowaniu z teriflunomidem.¹⁰

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z innymi substratami BCRP i rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów nadmiernej ekspozycji na te leki i należy rozważyć zmniejszenie ich dawek.¹¹

Do substratów BCRP, dla których należy zachować ostrożność, należą:

• Metotreksat
• Topotekan
• Sulfasalazyna
• Daunorubicyna
• Doksorubicyna

Do substratów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, należą:

• Symwastatyna
• Atorwastatyna
• Prawastatyna
• Metotreksat
• Nateglinid
• Repaglinid
• Ryfampicyna

Interakcje z alkoholem

Chociaż w dokumentacji produktu leczniczego Aregalu nie ma bezpośrednich informacji na temat interakcji teriflunomidu z alkoholem, warto zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko. Teriflunomid może wykazywać działanie hepatotoksyczne, podobnie jak alkohol. Jednoczesne stosowanie tych substancji może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Ponadto, biorąc pod uwagę mechanizm działania teriflunomidu i jego wpływ na różne enzymy metabolizujące, jednoczesne spożywanie alkoholu może teoretycznie modyfikować metabolizm teriflunomidu lub innych jednocześnie przyjmowanych leków. W związku z tym zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii teriflunomidem oraz regularne monitorowanie funkcji wątroby.

Tabela interakcji teriflunomidu z innymi lekami