Właściwości farmakokinetyczne leku

Właściwości farmakokinetyczne leku Aregalu (teriflunomid) zostały szczegółowo zbadane i opisane w wielu aspektach, co pozwala na pełne zrozumienie jego zachowania w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM).¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym teriflunomid charakteryzuje się bardzo wysoką biodostępnością, osiągającą około 100%. Mediana czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi od 1 do 4 godzin po wielokrotnym doustnym podaniu substancji czynnej. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, spożywany pokarm nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu, co eliminuje konieczność szczególnych zaleceń dotyczących przyjmowania leku w relacji do posiłków.²

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki teriflunomidu jest powolne osiąganie stężenia stacjonarnego w organizmie. Analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazały, że osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach) stosowania leku. Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) jest około 34-krotny, co wskazuje na znaczną kumulację leku przy wielokrotnym podawaniu.³

Dystrybucja

Teriflunomid wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 99%. Głównym białkiem wiążącym tą substancję jest prawdopodobnie albumina. Dystrybucja leku odbywa się głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wyznaczona po dożylnym podaniu jednej dawki wynosi 11 l, jednak wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ badania na szczurach wykazały znaczną dystrybucję teriflunomidu do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 l po dożylnym podaniu jednej dawki. Możliwe, że najprawdopodobniej jest to wartość niedoszacowana, gdyż u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Teriflunomid podlega metabolizmowi w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu pacjentów. Proces biotransformacji leku przebiega głównie na drodze hydrolizy, podczas gdy utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Dodatkowo zidentyfikowano inne szlaki drugorzędne obejmujące N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Eliminacja teriflunomidu z organizmu odbywa się głównie przez przewód pokarmowy z żółcią, w postaci niezmienionej substancji czynnej. Proces ten zachodzi najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Teriflunomid jest substratem dla transportera wyrzutu BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w tym procesie sekrecji bezpośredniej.⁶

Dane dotyczące bilansu masy wskazują, że w okresie 21 dni po przyjęciu leku, 60,1% podanej dawki jest wydalane – 37,5% z kałem oraz 22,6% z moczem. Po zastosowaniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy, możliwe jest dodatkowe odzyskanie 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁷

Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z SM, mediana biologicznego okresu półtrwania (t1/2z) wynosi w przybliżeniu 19 dni po wielokrotnym zastosowaniu dawki 14 mg. Całkowity klirens teriflunomidu po przyjęciu pojedynczej dawki dożylnej wynosił 30,5 ml/h.⁸

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania teriflunomidu, opracowano specjalne procedury przyspieszonej eliminacji leku z organizmu, które mogą być wykorzystane w sytuacjach klinicznych wymagających szybkiego obniżenia jego stężenia w osoczu. Procedury te obejmują zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywnego, które przerywają procesy wchłaniania zwrotnego teriflunomidu na poziomie jelit.⁹

Przeprowadzono badania efektywności trzech schematów przyspieszonej eliminacji teriflunomidu:

• Cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
• Cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• Węgiel aktywny w dawce 50 g dwa razy na dobę

Wszystkie trzy schematy skutecznie przyspieszają eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia substancji czynnej w osoczu. Najszybsze działanie wykazuje cholestyramina.¹⁰

Dynamika eliminacji teriflunomidu przy zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przedstawia się następująco:

Wybór schematu eliminacji powinien zależeć od tolerancji przez pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Alternatywnie można zastosować węgiel aktywny. Procedura eliminacji nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że występuje potrzeba szczególnie szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹¹

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka teriflunomidu wykazuje zależność liniową w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Ekspozycja ogólnoustrojowa wzrasta proporcjonalnie do doustnie przyjętej dawki w zakresie od 7 mg do 14 mg, co pozwala na przewidywalne zmiany stężeń leku przy modyfikacji dawkowania.¹²

Właściwości w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć i wiek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej zidentyfikowano kilka czynników mogących wpływać na zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce teriflunomidu zarówno u zdrowych uczestników, jak i pacjentów z SM. Czynniki te obejmują: wiek, masę ciała, płeć, rasę, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu jest jednak ograniczony (≤31%), co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci czy wieku pacjenta.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wywierają istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie wpływają na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Populacja dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka teriflunomidu została również zbadana w populacji pediatrycznej. Wykazano, że u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.”>16}

Natomiast u dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg, leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. Zaobserwowano przy tym wysoką zmienność międzyosobniczą w zakresie minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym, co jest również charakterystyczne dla dorosłych pacjentów z SM.¹⁷