Działania niepożądane leku Aregalu (teriflunomid)

Teriflunomid w dawce 14 mg (Aregalu) jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowym. Jak każdy lek, Aregalu może powodować działania niepożądane, choć nie u każdego one wystąpią. Dokładna znajomość profilu bezpieczeństwa jest kluczowa dla właściwego monitorowania pacjentów podczas terapii.¹

Profil bezpieczeństwa teriflunomidu

Ocena bezpieczeństwa teriflunomidu opiera się na danych z badań klinicznych obejmujących łącznie 2267 pacjentów, w tym 1112 pacjentów otrzymujących dawkę 14 mg przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni. Dane pochodzą z czterech badań kontrolowanych placebo oraz jednego badania z aktywną kontrolą u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym.²

Należy zauważyć, że teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Z tego względu profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny przy przepisywaniu teriflunomidu pacjentom z SM.³

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg były: ból głowy (15,7%), biegunka (13,6%), zwiększenie aktywności ALAT (15%), nudności (10,7%) oraz nadmierne wypadanie włosów (13,5%). Większość z tych objawów miała charakter łagodny do umiarkowanego, były przemijające i rzadko prowadziły do przerwania leczenia.⁴

Szczegółowa tabela działań niepożądanych teriflunomidu

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Nadmierne wypadanie włosów

Łysienie było zgłaszane jako przerzedzenie włosów, zmniejszenie gęstości włosów lub wypadanie włosów (z możliwą zmianą struktury włosów lub bez niej) u 13,9% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 5,1% pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków opisywano jako łysienie rozproszone lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy, przy czym nie zgłaszano całkowitej utraty włosów.⁵

Problem ten występował najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępował u 87,1% pacjentów (121 z 139) stosujących teriflunomid w dawce 14 mg pomimo kontynuacji terapii. Z powodu łysienia leczenie przerwało 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, natomiast w grupie placebo było to 0,1% pacjentów.⁶

Wpływ na wątrobę

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano następujące zmiany parametrów wątrobowych:⁷

• Zwiększenie aktywności ALAT >3 GGN: 8,0% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 6,6% na placebo
• Zwiększenie aktywności ALAT >5 GGN: 3,1% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 3,7% na placebo
• Zwiększenie aktywności ALAT >10 GGN: 0,9% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 1,6% na placebo
• Zwiększenie aktywności ALAT >20 GGN: 0,3% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 0,4% na placebo
• ALAT >3 GGN i bilirubina całkowita >2 GGN: 0,3% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 0,5% na placebo

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz ALAT (≤3 x GGN) występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem niż w grupie placebo. Częstość występowania podwyższonej aktywności >3 x GGN i wyższej była podobna we wszystkich grupach. Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu, a czas powrotu do prawidłowych wartości wahał się od kilku miesięcy do kilku lat.⁸

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano następujące zmiany ciśnienia tętniczego:^{140 mm Hg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; skurczowe ciśnienie tętnicze wynosiło >160 mm Hg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mm Hg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.”>9}

• Skurczowe ciśnienie tętnicze >140 mm Hg: 19,9% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 15,5% na placebo
• Skurczowe ciśnienie tętnicze >160 mm Hg: 3,8% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 2,0% na placebo
• Rozkurczowe ciśnienie tętnicze >90 mm Hg: 21,4% pacjentów na teriflunomidzie 14 mg vs 13,6% na placebo

Zakażenia

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%) w porównaniu do placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% pacjentów w obu grupach.¹⁰

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich zakażeń, w tym posocznicę, które czasami kończyły się zgonem.¹¹

Zaburzenia hematologiczne

W badaniach kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (WBC) o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowych, głównie poprzez zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów. Większy spadek wystąpił jedynie u niektórych pacjentów. Zmniejszenie liczby WBC było widoczne w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie stabilizowało się na niższym poziomie. Wpływ na czerwone krwinki (RBC) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.<sup data-drug="Aregalu" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów, zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), jednakże większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło podczas pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (ang. red blood cells, RBC) (<2%) i płytki krwi (12

Neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa, zarówno w postaci polineuropatii, jak i mononeuropatii (np. zespół cieśni nadgarstka), była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u osób otrzymujących placebo. W kluczowych badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej badaniami przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) w grupie teriflunomidu 14 mg, w porównaniu do 0,4% (4 z 898 pacjentów) w grupie placebo.¹³

Leczenie zostało przerwane u 5 pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia zgłosiło 4 z tych pacjentów.¹⁴

Nowotwory

W badaniach klinicznych nie wykazano zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych podczas leczenia teriflunomidem. Należy jednak pamiętać, że ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych (szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych leków immunomodulujących.¹⁵

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem. Reakcje te wymagają szczególnej uwagi klinicznej.¹⁶

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Zaburzenia te mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego.¹⁷

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa teriflunomidu obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednakże w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży odnotowano pewne różnice:¹⁸

• Zapalenie trzustki: zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego.¹⁹
• W otwartej fazie badania zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki z pseudo-brodawczakiem. U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji.²⁰

Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane w populacji dzieci i młodzieży niż u dorosłych:²¹

• Nadmierne wypadanie włosów: 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 12,3% pacjentów otrzymujących placebo²²
• Zakażenia: 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 45,6% pacjentów otrzymujących placebo, w tym częstsze zapalenie jamy nosowo-gardłowej i zakażenia górnych dróg oddechowych²³
• Zwiększenie aktywności CPK: 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 0% pacjentów otrzymujących placebo, najczęściej związane z udokumentowaną aktywnością fizyczną²⁴
• Parestezje: 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 1,8% pacjentów otrzymujących placebo²⁵
• Ból brzucha: 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem vs 1,8% pacjentów otrzymujących placebo²⁶

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²⁷

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁸