Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aregalu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa teriflunomidu, substancji czynnej produktu leczniczego Aregalu, obejmowały szereg testów oceniających potencjalne działania toksyczne w różnych modelach i układach biologicznych. Podstawą oceny bezpieczeństwa były badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, badania genotoksyczności i rakotwórczości oraz badania wpływu na reprodukcję, a także szczególne badania na młodych osobnikach.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu dawki

Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu zostało zbadane na modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach i psach w okresach 3, 6 oraz 12 miesięcy. Badania te wykazały, że głównymi narządami docelowymi, na które działał teriflunomid, były: szpik kostny, narządy limfoidalne, jama ustna i przewód pokarmowy, narządy rozrodcze oraz trzustka. Zaobserwowano również działanie utleniające na czerwone krwinki.²

Wpływ na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne był powiązany z niepożądanymi skutkami hematologicznymi i immunologicznymi, takimi jak:³

• Niedokrwistość – obniżony poziom czerwonych krwinek, co może wpływać na transport tlenu w organizmie
• Zmniejszona liczba płytek krwi (trombocytopenia) – mogąca potencjalnie zaburzać procesy krzepnięcia
• Leukopenia – zmniejszenie całkowitej liczby białych krwinek
• Limfopenia – obniżony poziom limfocytów, kluczowych dla odporności komórkowej
• Zakażenia wtórne – wynikające z osłabienia układu odpornościowego

Większość obserwowanych efektów toksycznych wynika z podstawowego mechanizmu działania teriflunomidu, który polega na hamowaniu podziałów komórkowych. Istotnym spostrzeżeniem jest to, że zwierzęta są bardziej wrażliwe na farmakologiczne, a tym samym toksyczne działanie teriflunomidu w porównaniu do ludzi. W rezultacie efekty toksyczne u zwierząt obserwowano już przy dawkach równoważnych lub nawet niższych od stężeń terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

Ocena potencjału genotoksycznego teriflunomidu obejmowała szereg badań in vitro oraz in vivo. Teriflunomid nie wykazywał działania mutagennego w standardowych testach in vitro, ani działania klastogennego (uszkadzającego chromosomy) w badaniach in vivo. W niektórych badaniach in vitro zaobserwowano efekt klastogenny, jednak został on zinterpretowany jako pośredni skutek związany z zaburzeniem równowagi puli nukleotydów, wynikającym z farmakologicznego działania hamującego na enzym dehydrogenazę dihydroorotanową (DHO-DH).⁵

Należy odnotować, że mniejszy metabolit teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, jednak nie potwierdzono takiego działania w badaniach in vivo.⁶

Badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie kancerogenne teriflunomidu.⁷

Badania toksyczności reprodukcyjnej

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały złożony wpływ teriflunomidu na różne aspekty rozrodczości u zwierząt doświadczalnych. Mimo obserwowanego niekorzystnego działania na męskie narządy rozrodcze, w tym zmniejszenia liczby plemników, teriflunomid nie wpływał na ogólną płodność samców szczurów.⁸

Nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych u potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami. Jednakże w badaniach na ciężarnych samicach, teriflunomid wykazywał działanie:⁹

• Embriotoksyczne – toksyczne względem rozwijających się zarodków
• Teratogenne – powodujące wady rozwojowe

Efekty te obserwowano u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie terapeutycznym stosowanym u ludzi. Dodatkowo zaobserwowano niekorzystne działanie teriflunomidu na potomstwo podczas jego stosowania u ciężarnych szczurów w okresie ciąży i karmienia.¹⁰

Oceniono również ryzyko przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy. Ryzyko to uznano za niewielkie w kontekście potencjalnego szkodliwego wpływu na zarodek lub płód. Szacuje się, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta do osocza kobiety jest około 100 razy mniejsze od stężenia w osoczu po doustnym przyjęciu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹¹

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono specjalne badania oceniające wpływ teriflunomidu na rozwój młodych osobników. Młodym szczurom podawano doustnie teriflunomid przez 7 tygodni, począwszy od okresu odstawienia od matki aż do osiągnięcia dojrzałości płciowej. W badaniach tych nie wykazano niekorzystnego wpływu na:¹²

• Wzrost – prawidłowy przyrost masy ciała i rozwój somatyczny
• Rozwój fizyczny – osiąganie prawidłowych parametrów fizycznych
• Rozwój neurologiczny – prawidłowe dojrzewanie układu nerwowego
• Uczenie się i pamięć – funkcje poznawcze pozostały nienaruszone
• Aktywność lokomotoryczną – zdolność do poruszania się
• Rozwój płciowy – dojrzewanie układu rozrodczego
• Płodność – zdolność do rozmnażania

Jednakże zaobserwowano szereg działań niepożądanych u młodych szczurów, które obejmowały:¹³

• Niedokrwistość – obniżony poziom czerwonych krwinek
• Zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej – osłabienie funkcji układu odpornościowego
• Zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T – zaburzenie funkcji immunologicznych
• Znaczne zmniejszenie stężenia przeciwciał IgM i IgG – osłabienie odporności humoralnej

Powyższe efekty były generalnie zbieżne z obserwacjami z badań toksyczności wielokrotnego dawkowania u dorosłych szczurów. Interesującą różnicą był jednak wzrost komórek B zaobserwowany u młodych szczurów, który nie występował u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy rozwojowej nie zostało w pełni wyjaśnione.¹⁴

Istotne jest, że większość obserwowanych efektów charakteryzowała się całkowitą odwracalnością po zaprzestaniu podawania leku. Ze względu na zwiększoną wrażliwość młodych zwierząt na teriflunomid, narażenie młodych szczurów na lek było niższe niż ekspozycja występująca u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD).¹⁵