Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Aregalu (teriflunomid 14 mg)

Teriflunomid, substancja czynna produktu leczniczego Aregalu, wymaga szczególnej uwagi i monitorowania pacjenta zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia. Poniższe wytyczne mają na celu zapewnienie bezpieczeństwa terapii i minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.¹

Monitorowanie przed rozpoczęciem leczenia

Przed włączeniem terapii teriflunomidem konieczna jest ocena następujących parametrów:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (ALAT/SGPT)
• Morfologia krwi z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi

Monitorowanie w trakcie leczenia

W trakcie stosowania teriflunomidu należy regularnie kontrolować:³

• Ciśnienie tętnicze krwi – pomiary należy wykonywać okresowo
• Aktywność enzymów wątrobowych (ALAT/SGPT):
  • Co najmniej co 4 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia
  • Następnie regularnie
  • Co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia terapii
  • Jeżeli aktywność ALAT (SGPT) jest od 2 do 3 razy większa niż górna granica normy, badanie należy wykonywać co tydzień
• Pełna morfologia krwi ze wzorem odsetkowym – badanie należy przeprowadzać w przypadku wystąpienia objawów klinicznych, takich jak zakażenia

Częstsze monitorowanie należy rozważyć u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, stosujących jednocześnie inne leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym lub w przypadku wystąpienia objawów takich jak: niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka lub ciemne zabarwienie moczu.⁴

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid charakteryzuje się długim okresem półtrwania i jest powoli eliminowany z osocza. Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji, osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje zazwyczaj 8 miesięcy, a z uwagi na różnice osobnicze w klirensie substancji, może to trwać nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.⁵

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, przede wszystkim w pierwszych 6 miesiącach leczenia. Odnotowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), niekiedy zagrażające życiu. DILI może wystąpić po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, ale także przy długotrwałym stosowaniu.⁶

Zwiększone ryzyko zaburzeń wątrobowych dotyczy pacjentów:⁷

• Z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby
• Leczonych jednocześnie innymi lekami hepatotoksycznymi
• Spożywających znaczne ilości alkoholu

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy:⁸

• Przerwać terapię teriflunomidem
• Rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji
• Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN), należy bezwzględnie przerwać leczenie
• Po przerwaniu leczenia należy kontynuować badania wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz

Hipoproteinemia

Teriflunomid silnie wiąże się z białkami osocza, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy spodziewać się zwiększonego stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.⁹

Ciśnienie tętnicze krwi

Terapia teriflunomidem może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Pomiary ciśnienia należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi powinno być odpowiednio kontrolowane zarówno przed, jak i podczas terapii teriflunomidem.¹⁰

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia infekcji. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu.¹¹

Ze względu na immunomodulacyjne działanie teriflunomidu, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć:¹²

• Wstrzymanie stosowania teriflunomidu
• Ponowną ocenę korzyści i ryzyka terapii przed wznowieniem leczenia
• W przypadku konieczności szybkiego obniżenia stężenia leku – procedurę przyspieszonej eliminacji za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywnego

Pacjentów przyjmujących teriflunomid należy poinformować o konieczności zgłaszania objawów zakażeń lekarzowi. Osoby z czynnymi, ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinny rozpoczynać terapii teriflunomidem do czasu ustąpienia infekcji.¹³

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie zostało dostatecznie zbadane. Przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z rozpoznaną gruźlicą powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną.¹⁴

Reakcje ze strony układu oddechowego

W trakcie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzoną w wywiadzie.¹⁵

ILD może wystąpić w dowolnym momencie terapii, dając różnorodny obraz kliniczny i prowadząc nawet do zgonu. Nowe objawy płucne lub zaostrzenie istniejących dolegliwości (uporczywy kaszel, duszność) powinny skłonić do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. W razie konieczności należy rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji leku.¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

W trakcie leczenia teriflunomidem obserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do wartości wyjściowej. Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest wykonanie aktualnych badań morfologii krwi z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi. W trakcie leczenia badania należy wykonywać w zależności od objawów klinicznych, np. zakażeń.¹⁷

Zwiększone ryzyko zaburzeń hematologicznych występuje u pacjentów z:¹⁸

• Wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego
• Narażeniem na zahamowanie czynności szpiku kostnego

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji w celu zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń, w tym pancytopenii, należy przerwać leczenie teriflunomidem i innymi produktami mielosupresyjnymi oraz rozważyć procedurę przyspieszonej eliminacji.¹⁹

Reakcje skórne

Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, niekiedy śmiertelnych, w tym:²⁰

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Jeżeli pojawią się reakcje skórne i/lub śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej) sugerujące ciężkie uogólnione reakcje skórne, należy przerwać leczenie teriflunomidem i wszelkimi powiązanymi produktami, a następnie natychmiast rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach pacjentom nie wolno ponownie podawać teriflunomidu.²¹

Odnotowano również przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. W zależności od stanu klinicznego pacjenta i wywiadu chorobowego można rozważyć zakończenie leczenia i wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji.²²

Neuropatia obwodowa

U pacjentów stosujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości osób po zaprzestaniu terapii następowała poprawa, jednak obserwowano zróżnicowane wyniki końcowe – u części pacjentów neuropatia ustępowała całkowicie, a u innych jej objawy utrwalały się. W przypadku potwierdzonej neuropatii obwodowej należy rozważyć przerwanie leczenia teriflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.²³

Szczepienia

W badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) podczas leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.²⁴

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na fakt, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie obu leków nie jest zalecane. Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających bezpieczeństwo równoczesnego stosowania teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi używanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego.²⁵

Badania bezpieczeństwa, w których teriflunomid podawano jednocześnie z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie wykazały szczególnych zagrożeń, ale zaobserwowano większą częstość działań niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem. Długoterminowe bezpieczeństwo takiego leczenia skojarzonego w stwardnieniu rozsianym nie zostało ustalone.²⁶

Zmiana terapii na leczenie Aregalu lub leczenia Aregalu na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, ani przed rozpoczęciem stosowania tych leków po terapii teriflunomidem.²⁷

Z uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu, przy zmianie leczenia z natalizumabu na teriflunomid może wystąpić jednoczesna ekspozycja na oba leki i związany z tym wpływ na układ immunologiczny, trwający 2-3 miesiące po zaprzestaniu stosowania natalizumabu. Dlatego należy zachować ostrożność przy takiej zmianie terapii.²⁸

Po odstawieniu fingolimodu, do jego eliminacji z krążenia potrzeba 6 tygodni, natomiast powrót liczby limfocytów do wartości prawidłowych wymaga 1-2 miesięcy. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu w tym okresie spowoduje jednoczesną ekspozycję na oba leki, co może prowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.²⁹

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji teriflunomidu wynosi około 19 dni po wielokrotnych dawkach 14 mg. Przy zmianie z teriflunomidu na inny lek, niezbędna jest przerwa wynosząca 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, a u niektórych pacjentów nawet dłużej). Zastosowanie nowego leku w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid, co może prowadzić do addytywnego działania immunologicznego.³⁰

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem, wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zaniżone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora (np. analizator gazometryczny). W przypadku zaobserwowania zmniejszonego stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych teriflunomidem, należy kwestionować wiarygodność wyniku. Jeśli pomiary budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.³¹

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych prowadzonych wśród dzieci i młodzieży przyjmujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów stwierdzano podwyższoną aktywność amylazy i lipazy w surowicy. Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wynosił od kilku miesięcy do trzech lat.³²

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia tego schorzenia należy zbadać enzymy trzustkowe i powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone, konieczne jest przerwanie stosowania teriflunomidu i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji.³³

Laktoza

Produkt leczniczy Aregalu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.³⁴

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest uznawany za „wolny od sodu”.³⁵