Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu

Teriflunomid, główna substancja czynna produktu leczniczego Aregalu, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, selektywnych leków immunosupresyjnych o kodzie ATC: L04AA31. Substancja ta wykazuje właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne, co czyni ją skutecznym środkiem w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS).¹

Mechanizm działania

Teriflunomid działa jako wybiórczy i odwracalny inhibitor mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. Hamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia proliferacji szybko dzielących się komórek, które są zależne od syntezy pirymidyny de novo. Choć dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu MS nie jest w pełni poznany, uważa się, że obejmuje on redukcję liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

Badania kliniczne wykazały, że teriflunomid w dawce 14 mg raz na dobę powoduje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi (poniżej 0,3 x 10⁹/l). Efekt ten obserwowano w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii, po czym poziom limfocytów utrzymywał się na stałym poziomie do końca leczenia. Ta zmiana w liczbie komórek układu immunologicznego stanowi ważny element mechanizmu działania leku.³

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono dokładne badanie QT kontrolowane placebo na zdrowych uczestnikach, które miało na celu ocenę potencjalnego wpływu teriflunomidu na odstęp QT. Lek przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms. Wyniki te potwierdzają bezpieczeństwo kardiologiczne leku.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

Podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo zaobserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Dodatkowo odnotowano zmniejszenie stężenia fosforu w surowicy średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te efekty przypisuje się zwiększonemu wydzielaniu do kanalików nerkowych, a nie zmianom w funkcjonowaniu kłębuszków nerkowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność terapeutyczna teriflunomidu została udowodniona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER. W obu badaniach oceniano skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO wzięło udział 1088 pacjentów z RMS, którzy zostali losowo przydzieleni do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy uczestnicy mieli potwierdzone rozpoznanie MS według kryteriów McDonald (2001), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i doświadczyli przynajmniej 1 rzutu w roku poprzedzającym badanie lub przynajmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania. Wyjściowy wynik w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale) wynosił ≤5,5.⁷

Charakterystyka populacji badanej przedstawiała się następująco: średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat, większość (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać MS, a mniejsze grupy stanowili pacjenci z wtórnie postępującą (4,7%) lub postępująco-rzutową postacią MS (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w wyjściowym badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik w skali EDSS na początku badania wynosił 2,50, w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik >3,5. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie 2 lat przed włączeniem do badania. ^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów, wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.”>8}

Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania.⁹

Badanie TOWER

W badaniu TOWER uczestniczyło 1169 pacjentów z RMS, których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389) podczas zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie MS według kryteriów McDonald (2005), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny i doświadczyli przynajmniej 1 rzutu w roku poprzedzającym badanie lub przynajmniej 2 rzutów w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania. Wyjściowy wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5.¹⁰

Charakterystyka populacji badanej przedstawiała się następująco: średni wiek pacjentów wynosił 37,9 lat, większość (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać MS, a mniejsze grupy stanowili pacjenci z wtórnie postępującą (0,8%) lub postępująco-rzutową postacią MS (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. Średni wynik w skali EDSS na początku badania wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5. Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie 2 lat przed włączeniem do badania.^{3,5 w skali EDSS. Średni czas trwania choroby, od wystąpienia jej pierwszych objawów, wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymało leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.”>11}

Główne wyniki badań klinicznych

Kluczowe rezultaty z badań TEMSO i TOWER przedstawiono w poniższej tabeli, która pokazuje porównanie skuteczności teriflunomidu w dawce 14 mg względem placebo:

****p<0.0001 *** p<0.001 ** p<0.01 * p<0.05 w porównaniu do placebo
BOD: Nasilenie choroby (ang. burden of disease): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2 i T1) w ml<sup data-drug="Aregalu" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TEMSO Badanie TOWER N Kliniczne punkty końcowe Roczna częstość występownia rzutów Teriflunomid 14 mg 358 0,37 Placebo 363 0,54 Teriflunomid 14 mg 370 0,32 Placebo 388 0,50 Różnica ryzyka (CI95%) Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu Współczynnik ryzyka (CI95%) Procent progresji -0,17 (-0,26, -0,08)*** 56,5% 45,6% 0,72, (0,58, 0,89)** -0,18 (-0,27, -0,09)**** 57,1% 46,8% 0,63, (0,50, 0,79)**** niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% Współczynnik ryzyka (CI95%) Procent progresji 0,70 (0,51, 0,97)* 0,68 (0,47, 1,00)* niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% Współczynnik ryzyka (CI95%) MRI punkty końcowe Zmiana w BOD w 108. tygodniu ⁽¹⁾ Zmiana procentowa w stosunku do placebo Średnia ilość zmian 0,75 (0,50, 1,11) 0,72 2,21 67%*** 0,84 (0,53, 1,33) Nie były mierzone ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu 0,38 1,18 Zmiana w stosunku do placebo (CI95%) Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan Zmiana procentowa w stosunku do placebo -0,80 (-1,20, -0,39)**** 0,75 2,46 69%, (59%; 77%)**** ****p<0.0001 *** p<0.001 ** p<0.01 * p12

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby

W podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby w badaniu TEMSO (n=127) zaobserwowano stały wpływ leczenia teriflunomidem na częstość rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności. Pacjentów z dużą aktywnością choroby zdefiniowano jako osoby z dwoma lub więcej rzutami w roku oraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Analogicznej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych z badań MRI.¹³

Brakuje dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat.¹⁴

Badanie TOPIC

Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, które oceniało skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średni wiek pacjentów 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia drugiego epizodu klinicznego (rzutu).¹⁵

Ogółem 618 pacjentów zostało randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teriflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS), w tym jej wczesnych manifestacji z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni.¹⁶

Badanie TENERE

W badaniu TENERE porównywano skuteczność teriflunomidu ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 μg trzy razy w tygodniu) u 324 zrandomizowanych pacjentów. Minimalny czas trwania leczenia wynosił 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Pierwszorzędowym punktem końcowym było ryzyko niepowodzenia, definiowane jako potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej.¹⁷

Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg, wynosiła 22 ze 111 (19,8%). Przyczynami rezygnacji były: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), inne powody (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). W grupie otrzymującej interferon beta-1a, 30 ze 104 pacjentów (28,8%) przerwało leczenie z powodu: zdarzeń niepożądanych (21,2%), braku skuteczności (1,9%), innych powodów (4,8%) i braku zgodności z protokołem (1%).¹⁸

Teriflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał przewagi nad interferonem beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego. Szacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem do 96. tygodnia, wyniósł 41,1% w grupie teriflunomidu i 44,4% w grupie interferonu beta-1a (p=0,595).¹⁹

Badania u dzieci i młodzieży

Badanie TERIKIDS

Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego. Oceniano w nim teriflunomid podawany raz na dobę (w dawce dostosowanej tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a następnie przeprowadzono otwarte badanie kontynuacyjne.²⁰

Wszyscy uczestnicy mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach), zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego.²¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Dodatkowo zdefiniowano analizę wrażliwości, która obejmowała czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej, uwzględniającą zarówno wskaźniki kliniczne, jak i wyniki badań MRI kwalifikujące do przejścia do fazy otwartej badania.²²

Ogółem 166 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Charakterystyka wyjściowa badanej populacji była następująca: wynik w skali EDSS ≤5,5; średni wiek 14,6 lat; średnia masa ciała 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania 1,4 roku; średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI 3,9. Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać SM ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym.²³

Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także wcześniejsza i częstsza w grupie otrzymującej placebo (26%) niż w grupie teriflunomidu (13%).²⁴

Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając jednak istotności statystycznej (p=0,29). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04).²⁵

Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu (p=0,0006). W analizie post-hoc, skorygowanej o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych, redukcja wyniosła 34% (p=0,0446). Dodatkowo zaobserwowano zmniejszenie liczby zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu o 75% (p<0,0001).<sup data-drug="Aregalu" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p 26

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10 lat w leczeniu stwardnienia rozsianego.²⁷

Wyniki kliniczne badania TERIKIDS

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe wyniki kliniczne oraz MRI z badania EFC11759/TERIKIDS:

^p≥0,05 w porównaniu do placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001<sup data-drug="Aregalu" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="EFC11759 ITT populacja Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57) Kliniczne punkty końcowe Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu, Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu Współczynnik ryzyka (95% CI) Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności w trakcie wykonywania MRI, Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w trakcie wykonywania MRI w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI w 48. tygodniu Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39) 0,66 (0,39, 1,11)^ 0,51 (0,41, 0,60) 0,38 (0,29, 0,47) 0,57 (0,37, 0,87)* 0,53 (0,36, 0,68) 0,39 (0,30, 0,52) 0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68) Kluczowe punkty końcowe oceniane w MRI Skorygowana liczba nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych, Estymacja (95% CI) Estymacja (95% CI), analiza post-hoc skorygowana również o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych Ryzyko względne (95% CI) Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc skorygowana również o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46) 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)* 10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2,84, 10,16) Skorygowna liczba zmian w obrazach T-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu, Estymacja (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70) 0,25 (0,13, 0,51)*** ^p≥0,05 w porównaniu do placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p28