prolek gancyklowiru
Prolek gancyklowiru, najczęściej występujący jako walgancyklowir, to syntetyczny nukleozyd o działaniu przeciwwirusowym, który po absorpcji w organizmie ulega przekształceniu w aktywną formę – gancyklowir. Jest to związek stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirusy z rodziny Herpesviridae, ze szczególnym uwzględnieniem cytomegalowirusa (CMV).
Mechanizm działania proleku gancyklowiru polega na hamowaniu syntezy DNA wirusa. Po konwersji do gancyklowiru, związek jest fosforylowany przez kinazę wirusową do trifosforanu gancyklowiru, który następnie konkuruje z deoksyguanozynotrifosforanem o wbudowanie do wirusowego DNA, co prowadzi do zahamowania replikacji wirusa.
Walgancyklowir charakteryzuje się znacznie lepszą biodostępnością (około 60%) w porównaniu do gancyklowiru podawanego doustnie (około 5-9%), co pozwala na wygodniejsze dawkowanie i lepszą kontrolę terapii. Jest stosowany w zapobieganiu i leczeniu zakażeń CMV u pacjentów z immunosupresją, w tym po przeszczepach narządów oraz u chorych z AIDS.
Leczenie prolekiem gancyklowiru wymaga monitorowania ze względu na potencjalne działania niepożądane, które mogą obejmować supresję szpiku kostnego (neutropenia, trombocytopenia), zaburzenia czynności nerek, zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz objawy neurologiczne. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na gancyklowir lub walgancyklowir oraz u osób z ciężką neutropenią lub trombocytopenią.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Walgancyklowir – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Walgancyklowir, prolek gancyklowiru, wykazuje w badaniach przedklinicznych profil toksyczności zbliżony do substancji macierzystej. Najważniejsze działania toksyczne obejmują nieodwracalną utratę komórek jąder, nefrotoksyczność prowadzącą do mocznicy i zwyrodnienia komórek nerkowych, a także przemijające efekty hematologiczne, takie jak niedokrwistość, neutropenia i limfocytopenia. Dodatkowo obserwuje się przemijające uszkodzenia błony śluzowej układu pokarmowego. Gancyklowir wykazuje działanie mutagenne i klastogenne, co koreluje z rakotwórczością u myszy, klasyfikując go jako potencjalny czynnik kancerogenny. W badaniach przedklinicznych stwierdzono także istotne działanie teratogenne, embriotoksyczne oraz gonadotoksyczne, w tym hamowanie spermatogenezy i zmniejszenie płodności u samców i samic.
aspermatogeneza, działanie rakotwórcze, embriotoksyczność, gonadotoksyczność, karcynogen, klastogenność, limfocytopenia, martwica błony śluzowej, mielotoksyczność, mutagenność, nefrotoksyczność, neutropenia, niedokrwistość, parametry hematologiczne, parametry nerkowe, prolek gancyklowiru, przenikanie do mleka, teratogenność, toksyczność gonadalna, toksyczność przewodu pokarmowego, walgancyklowir, zaburzenie płodności, zahamowanie spermatogenezy - Leksykon substancji czynnych
Walgancyklowir – Działania niepożądane
Walgancyklowir, jako prolek gancyklowiru, po podaniu doustnym ulega szybkiemu przekształceniu do aktywnej formy, co skutkuje zbieżnym profilem działań niepożądanych z gancyklowirem. Najistotniejszymi i najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia hematologiczne, w tym neutropenia (występująca bardzo często, szczególnie ciężka neutropenia z ANC <500/μl u 5-14% pacjentów), niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia pojawia się zwykle w pierwszych dwóch tygodniach leczenia i wymaga ścisłego monitorowania morfologii krwi, gdyż może prowadzić do poważnych powikłań. Małopłytkowość jest szczególnie niebezpieczna u pacjentów z wyjściowo niską liczbą płytek krwi (<100 000/μl), a jej ciężkie postacie mogą skutkować zagrażającymi życiu krwawieniami. Ponadto, u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego częściej obserwuje się zaburzenia czynności nerek, w tym obniżenie klirensu kreatyniny i podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy.
agranulocytoza, aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, ciężka neutropenia, fosfataza alkaliczna, granulocytopenia, kandydoza jamy ustnej, klirens kreatyniny, krwiomocz, leukopenia, małopłytkowość, neuropatia obwodowa, neutropenia, niedoczulica, niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, niewydolność szpiku kostnego, obniżenie ciśnienia tętniczego, obrzęk plamki, odwarstwienie siatkówki, pancytopenia, parestezja, posocznica, prolek gancyklowiru, reakcja anafilaktyczna, reakcja nadwrażliwości, walgancyklowir, zaburzenie hematologiczne, zaburzenie rytmu serca, zakażenie drożdżakowe, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie siatkówki, zapalenie spojówek, zapalenie trzustki - Leksykon leków
Przeciwwskazania – Ganciclovir Accord 500 mg
Produkt leczniczy Ganciclovir Accord 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na gancyklowir, walgancyklowir lub substancje pomocnicze. Szczególną uwagę należy zwrócić na obecność około 46 mg sodu w każdej fiolce, co może mieć znaczenie u pacjentów na diecie niskosodowej. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest także karmienie piersią – pacjentki powinny zaprzestać karmienia przed rozpoczęciem terapii. Lekarz powinien dokładnie ocenić ryzyko i korzyści przed wdrożeniem leczenia, uwzględniając te kryteria.
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Valcyte 50 mg/ml
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa walgancyklowiru, proleku gancyklowiru, wykazały toksyczność narządową obejmującą nieodwracalną toksyczność gonadalną (utrata komórek jąder), nefrotoksyczność (mocznica i zwyrodnienie komórek nerkowych) oraz przemijającą mielotoksyczność (niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia) i toksyczność przewodu pokarmowego (martwica błony śluzowej). Ekspozycja toksyczna była porównywalna lub niższa niż u ludzi stosujących dawki indukcyjne. Gancyklowir wykazuje istotny potencjał genotoksyczny, potwierdzony działaniem mutagennym w komórkach chłoniaka myszy oraz klastogennym w komórkach ssaków, co koreluje z dodatnim wynikiem badania rakotwórczości na myszach, klasyfikując go jako potencjalny czynnik kancerogenny.
chłoniak myszy, czynnik rakotwórczy, działanie biologiczne, działanie embriotoksyczne, działanie klastogenne, działanie mutagenne, działanie teratogenne, leczenie indukcyjne, limfocytopenia, martwica błony śluzowej, mielotoksyczność, mocznica, nefrotoksyczność, neutropenia, niedokrwistość, potencjał genotoksyczny, prolek gancyklowiru, toksyczność gonadalna, toksyczność przewodu pokarmowego, upośledzenie płodności, wada wrodzona płodu, walgancyklowir, zaburzenie spermatogenezy, zwyrodnienie komórek nerkowych - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Valhit 450 mg
Walgancyklowir, będący prolekiem gancyklowiru, wykazuje w badaniach przedklinicznych istotne właściwości genotoksyczne, w tym mutagenność i klastogenność, potwierdzone w testach na komórkach chłoniaka myszy oraz modelach komórkowych ssaków. Ponadto, gancyklowir wykazał działanie rakotwórcze w testach na myszach, co koreluje z jego potencjałem mutagennym i klastogennym, sugerując genotoksyczny mechanizm kancerogenności. W kontekście bezpieczeństwa klinicznego, te dane są kluczowe dla oceny stosunku korzyści do ryzyka przy terapii lekiem Valhit (450 mg tabletki powlekane). Badania na modelach zwierzęcych wykazały również negatywny wpływ gancyklowiru na funkcje rozrodcze, w tym upośledzenie płodności i aspermatogenezę, obserwowaną nawet przy ekspozycji poniżej poziomów terapeutycznych u ludzi. Dodatkowo, substancja ta wykazuje działanie teratogenne, co wskazuje na ryzyko wad rozwojowych płodu przy stosowaniu w okresie ciąży. Istotne jest także przenikanie gancyklowiru do mleka karmiących samic szczura, co implikuje potencjalne ryzyko dla niemowląt podczas laktacji. Te informacje powinny być uwzględniane w decyzjach terapeutycznych dotyczących stosowania Valhit u kobiet w ciąży i karmiących piersią.
aspermatogeneza, badanie mutagenności, chłoniak myszy, czynnik rakotwórczy, działanie kancerogenne, działanie klastogenne, działanie teratogenne, mleko kobiece, potencjał kancerogenny, potencjał mutagenny, prolek gancyklowiru, przenikanie do mleka, spermatogeneza, tabletka powlekana, upośledzenie płodności, wada rozwojowa płodu, właściwości genotoksyczne - Leksykon substancji czynnych
Walgancyklowir – Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Walgancyklowir, prolek gancyklowiru, stosowany w terapii zakażeń wirusem cytomegalii, wymaga szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym mielosupresji manifestującej się ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią, pancytopenią oraz niewydolnością szpiku kostnego. Leczenie nie powinno być rozpoczynane przy bezwzględnej liczbie neutrofili <500/μl, liczbie płytek <25 000/μl oraz stężeniu hemoglobiny <8 g/dl. Monitorowanie hematologiczne jest kluczowe, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i u dzieci, a w przypadku ciężkich zaburzeń hematologicznych zaleca się przerwanie terapii i zastosowanie czynników krwiotwórczych. Biodostępność gancyklowiru po podaniu 900 mg walgancyklowiru wynosi około 60%, co jest istotne przy dostosowywaniu dawkowania, zwłaszcza przy przejściu z doustnego gancyklowiru (6% biodostępności po 1000 mg). U pacjentów z niewydolnością nerek dawkowanie należy modyfikować zgodnie z klirensem kreatyniny, a tabletki walgancyklowiru są przeciwwskazane u osób poddawanych hemodializie.
acyklowir i pencyklowir, bezwzględna liczba neutrofili, biodostępność gancyklowiru, drgawki, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, hamowanie spermatogenezy, hemodializa, imipenem z cylastatyną, klirens kreatyniny, leukopenia, mielosupresja, nadwrażliwość krzyżowa, neutropenia, niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, parametry hematologiczne, płytki krwi, prolek gancyklowiru, stężenie hemoglobiny, trombocytopenia, walacyklowir i famcyklowir, walgancyklowir, wirus cytomegalii, właściwości teratogenne - Leksykon substancji czynnych
Walgancyklowir – Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka walgancyklowiru, proleku gancyklowiru, wykazuje wysoką biodostępność doustną około 60%, znacznie przewyższającą biodostępność doustnego gancyklowiru (6-8%). Po podaniu doustnym walgancyklowir jest szybko i efektywnie metabolizowany do gancyklowiru w ścianie jelit i wątrobie, co skutkuje porównywalnym całkowitym wpływem na organizm (AUC) do podania dożylnego gancyklowiru. W badaniach u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, dawka 900 mg walgancyklowiru raz na dobę generowała AUC0-24h gancyklowiru wynoszące 46,3 ± 15,2 μg·h/ml oraz Cmax 5,3 ± 1,5 μg/ml, podczas gdy u dzieci wartości te były wyższe (AUC0-24h 68,1 ± 19,8 μg·h/ml, Cmax 10,5 ± 3,36 μg/ml). Walgancyklowir podawany z pożywieniem zwiększa AUC gancyklowiru o około 30% i Cmax o około 14%, co rekomenduje podawanie leku podczas posiłków. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne wydłużenie okresu półtrwania (do 67,5 ± 34 h przy klirensie kreatyniny ≤10 ml/min) i wzrost ekspozycji (AUC do 366 ± 66 μg·h/ml), co wymaga dostosowania dawkowania.
aktywne wydzielanie kanalikowe, biodostępność gancyklowiru, cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, hemodializa, klirens kreatyniny, mukowiscydoza, okres półtrwania, parametry farmakokinetyczne, płyn mózgowo-rdzeniowy, prolek gancyklowiru, przesączanie kłębuszkowe, przeszczepienie narządów miąższowych, przewód pokarmowy, walgancyklowir, wiązanie z białkami osocza, wrodzona choroba CMV, wrodzone zakażenie CMV, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby, zakażenie HIV i CMV - Leksykon leków
Działania niepożądane – Valhit 450 mg
Walgancyklowir, prolek gancyklowiru, po podaniu doustnym szybko przekształca się do aktywnej formy, co skutkuje profilem działań niepożądanych zbliżonym do gancyklowiru. Najistotniejsze działania niepożądane dotyczą układu hematologicznego, w tym neutropenii (częstość bardzo wysoka ≥1/10), niedokrwistości (częstość ≥1/100 do <1/10) oraz małopłytkowości (częstość ≥1/100 do <1/10), które mogą prowadzić do poważnych powikłań klinicznych. Ciężka neutropenia (ANC <500/μl) występuje częściej u pacjentów z zapaleniem siatkówki CMV w przebiegu AIDS (14%) niż u pacjentów po przeszczepieniu narządu (5-10%). Małopłytkowość jest szczególnie ryzykowna u pacjentów z wyjściowo niską liczbą płytek (<100 000/μl) oraz u osób z immunosupresją jatrogeniczną. Profil bezpieczeństwa jest podobny w populacjach HIV i po transplantacji, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki obserwowanego wyłącznie u pacjentów z AIDS. Walgancyklowir wiąże się z wyższym ryzykiem biegunki w porównaniu do dożylnego gancyklowiru.
agranulocytoza, ciężka neutropenia, dysfagia, granulocytopenia, kandydoza jamy ustnej, krwiomocz, leukopenia, małopłytkowość, męty ciała szklistego, neuropatia obwodowa, neutropenia, niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, niewydolność szpiku kostnego, obrzęk plamki, odwarstwienie siatkówki, pancytopenia, parestezja, posocznica, prolek gancyklowiru, reakcja anafilaktyczna, reakcja nadwrażliwości, walgancyklowir, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby, zaburzenie rytmu serca, zakażenie drożdżakowe, zapalenie siatkówki, zapalenie spojówek, zapalenie trzustki - Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Valcyte 50 mg/ml
Farmakokinetyka walgancyklowiru została szczegółowo zbadana w różnych populacjach klinicznych, w tym u pacjentów z zakażeniami HIV i CMV, AIDS, cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz po przeszczepieniu narządów miąższowych. Walgancyklowir, jako prolek gancyklowiru, charakteryzuje się dobrą biodostępnością około 60% po podaniu doustnym z pożywieniem, co zapewnia ekspozycję na gancyklowir porównywalną do podania dożylnego. Po podaniu 900 mg doustnie u pacjentów zakażonych HIV i CMV, AUC₀₋₁₂ₕ wynosiło 32,8 ± 10,1 μg·h/ml, a Cmax 6,7 ± 2,1 μg/ml, co jest zbliżone do wartości po dożylnym podaniu gancyklowiru 5 mg/kg (AUC₀₋₁₂ₕ: 28,6 ± 9,0 μg·h/ml, Cmax: 10,4 ± 4,9 μg/ml). U pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, podanie walgancyklowiru 900 mg raz na dobę skutkowało wyższą ekspozycją (AUC₀₋₂₄ₕ: 46,3 ± 15,2 μg·h/ml, Cmax: 5,3 ± 1,5 μg/ml) niż gancyklowir 1000 mg trzy razy dziennie (AUC₀₋₂₄ₕ: 28,0 ± 10,9 μg·h/ml, Cmax: 1,4 ± 0,5 μg/ml). Podawanie leku z pożywieniem zwiększa AUC gancyklowiru o około 30% i Cmax o około 14%, jednocześnie zmniejszając zmienność międzyosobniczą, co uzasadnia zalecenie podawania walgancyklowiru podczas posiłków.
aktywne wydzielanie kanalikowe, analiza farmakokinetyczna populacyjna, biodostępność gancyklowiru, cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, ekspozycja ogólnoustrojowa, funkcja nerek, objętość dystrybucji, okres półtrwania, płyn mózgowo-rdzeniowy, podanie dożylne, prolek gancyklowiru, przesączanie kłębuszkowe, przeszczepienie narządów miąższowych, przeszczepienie nerki, przeszczepienie serca, przeszczepienie wątroby, roztwór doustny, schemat leczenia przeciwwirusowego, walgancyklowir, wiązanie z białkami osocza, zakażenie HIV i CMV