Właściwości farmakokinetyczne
Valcyte 50 mg/ml

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Valcyte

Właściwości farmakokinetyczne walgancyklowiru zostały szczegółowo ocenione w różnych populacjach klinicznych, w tym u pacjentów z potwierdzonymi serologicznie zakażeniami HIV i CMV, u pacjentów z AIDS i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki oraz u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych. Badania wykazały liniową zależność między dawką a ekspozycją ogólnoustrojową (AUC gancyklowiru) dla dawek walgancyklowiru w zakresie 450-2625 mg, jednak tylko w przypadku podawania leku z pożywieniem.¹

Wchłanianie

Walgancyklowir stanowi prolekową postać gancyklowiru, charakteryzującą się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym, walgancyklowir podlega szybkiej i znaczącej przemianie metabolicznej do gancyklowiru, zachodzącej głównie w ścianie jelita i wątrobie. Ekspozycja ogólnoustrojowa na sam walgancyklowir jest przemijająca i niewielka. Biodostępność gancyklowiru po doustnym podaniu walgancyklowiru wynosi około 60% w całej badanej populacji, przy czym uzyskana tą drogą ekspozycja na gancyklowir jest porównywalna do tej obserwowanej po podaniu dożylnym.²

Badania porównawcze u pacjentów zakażonych HIV i CMV wykazały, że po podaniu walgancyklowiru w dawce 900 mg doustnie, ekspozycja na gancyklowir (AUC₀₋₁₂ₕ) wynosiła 32,8 ± 10,1 μg·h/ml, a maksymalne stężenie (Cmax) 6,7 ± 2,1 μg/ml. Wartości te są porównywalne z ekspozycją po podaniu dożylnym gancyklowiru w dawce 5 mg/kg m.c. (AUC₀₋₁₂ₕ: 28,6 ± 9,0 μg·h/ml, Cmax: 10,4 ± 4,9 μg/ml).³

U pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, całkowita ekspozycja na gancyklowir w stanie stacjonarnym po podaniu walgancyklowiru w dawce 900 mg raz na dobę (AUC₀₋₂₄ₕ: 46,3 ± 15,2 μg·h/ml, Cmax: 5,3 ± 1,5 μg/ml) była wyższa niż po podaniu gancyklowiru doustnie w dawce 1000 mg trzy razy na dobę (AUC₀₋₂₄ₕ: 28,0 ± 10,9 μg·h/ml, Cmax: 1,4 ± 0,5 μg/ml).⁴

Przy zastosowaniu schematu dawkowania uwzględniającego funkcję nerek, całkowita ekspozycja na gancyklowir była podobna u pacjentów po przeszczepieniu serca, nerek lub wątroby po doustnym podaniu walgancyklowiru. Co istotne, po podaniu walgancyklowiru w postaci roztworu doustnego uzyskano całkowitą ekspozycję na gancyklowir porównywalną z ekspozycją po podaniu produktu w postaci tabletek.⁵

Wpływ pokarmu

Badania wykazały, że podawanie walgancyklowiru w zalecanej dawce 900 mg z pożywieniem prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na gancyklowir w porównaniu z podaniem na czczo. Obserwowano wyższe średnie wartości zarówno AUC gancyklowiru (o około 30%), jak i Cmax (o około 14%). Dodatkowo, przyjmowanie leku z pożywieniem przyczynia się do zmniejszenia różnic osobniczych w ekspozycji na gancyklowir. Ze względu na fakt, że w badaniach klinicznych produkt Valcyte podawany był wyłącznie w czasie posiłków, zaleca się utrzymanie tego sposobu podawania.⁶

Dystrybucja

Ze względu na szybką przemianę walgancyklowiru do gancyklowiru, nie ustalono danych dotyczących wiązania walgancyklowiru z białkami. Objętość dystrybucji (Vd) gancyklowiru w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosiła 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). W przypadku gancyklowiru podawanego dożylnie objętość dystrybucji koreluje z masą ciała, a wartości w stanie stacjonarnym wahają się od 0,54 do 0,87 l/kg.⁷

Warte podkreślenia jest, że gancyklowir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wiązanie z białkami osocza jest minimalne i wynosi zaledwie 1%-2% w zakresie stężeń gancyklowiru od 0,5 do 51 µg/ml.⁸

Metabolizm

Walgancyklowir podlega szybkiej i intensywnej przemianie metabolicznej do gancyklowiru, przy czym nie wykryto żadnych innych metabolitów. Sam gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu, co czyni go relatywnie stabilnym metabolicznie w organizmie.⁹

Eliminacja

Po doustnym podaniu walgancyklowiru, związek ten jest szybko hydrolizowany do gancyklowiru. Gancyklowir jest eliminowany z układu krążenia głównie poprzez dwa mechanizmy: przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie kanalikowe w nerkach. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ponad 90% gancyklowiru podanego dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu 24 godzin.¹⁰

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek, po osiągnięciu maksymalnego stężenia gancyklowiru w osoczu po podaniu walgancyklowiru, następuje jego eliminacja z okresem półtrwania wynoszącym od 0,4 do 2,0 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne walgancyklowiru oceniano w badaniu II fazy u dzieci po przeszczepieniu narządów miąższowych (w wieku od 4 miesięcy do 16 lat, n=63), którym podawano lek raz na dobę przez okres do 100 dni. Analiza wykazała, że parametry farmakokinetyczne były zbliżone niezależnie od typu przeszczepionego narządu i wieku pacjentów, a także porównywalne z parametrami obserwowanymi u dorosłych. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wskazała na biodostępność wynoszącą około 60%, przy czym na wartość klirensu pozytywnie wpływały zarówno pole powierzchni ciała, jak i funkcja nerek.¹²

Dodatkowo przeprowadzono badanie fazy I oceniające farmakokinetykę i bezpieczeństwo u dzieci po przeszczepieniu serca (w wieku od 3 tygodni do 125 dni, n=14), którym walgancyklowir podawano raz na dobę przez 2 dni badania.¹³

Wrodzone zakażenie CMV

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru oceniano w badaniu z udziałem 24 noworodków (w wieku od 8 do 34 dni) z objawową wrodzoną chorobą cytomegalowirusową. Pacjentom podawano pojedynczą dawkę walgancyklowiru w zakresie 14-16-20 mg/kg m.c. Następnie 19 z 24 noworodków otrzymywało walgancyklowir doustnie przez okres do 4 tygodni, a przez pozostałe 2 tygodnie – gancyklowir dożylnie, w ramach 6-tygodniowego schematu leczenia przeciwwirusowego. Pozostałym 5 pacjentom podawano gancyklowir dożylnie przez dłuższy okres badania.¹⁴

W drugim badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania walgancyklowiru podawanego przez 6 tygodni i przez 6 miesięcy u 109 dzieci w wieku od 2 do 30 dni z objawową wrodzoną chorobą CMV. Wszystkie dzieci otrzymywały walgancyklowir doustnie w dawce 16 mg/kg m.c. dwa razy na dobę przez pierwsze 6 tygodni, po czym zostały losowo przydzielone (1:1) do grupy kontynuującej leczenie walgancyklowirem w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.¹⁵

Należy podkreślić, że w tym wskazaniu terapeutycznym obecnie nie zaleca się stosowania walgancyklowiru. Zakres przeprowadzonych badań i uzyskane wyniki są zbyt ograniczone, aby umożliwić sformułowanie właściwych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru w leczeniu wrodzonego zakażenia CMV.¹⁶

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych